Pendahuluan: bukti mengenai efektivitas vaksinasi COVID-19 dosis keempat pada populasi yang pernah terinfeksi COVID-19 masih terbatas. Peneliti mengestimasi risiko infeksi COVID-19 dan risiko kematian akibat COVID-19 pada populasi di Austria yang pernah terinfeksi COVID-19, sesuai dengan status vaksinasinya.

Metode: penelitian ini merupakan studi observasional retrospektif berskala nasional. Peneliti menghitung Cox proportional hazard ratio (HRs) yang disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin untuk luaran primer berupa kematian akibat COVID-19 dan luaran sekunder berupa infeksi COVID-19.

Perhitungan dilakukan mulai 1 November hingga 31 Desember 2022. Luaran primer membandingkan individu dengan empat atau tiga dosis vaksinasi COVID-19. Efektivitas vaksinasi relatif (rVE) dikalkulasi dengan rumus (1-HR)x100.

Hasil: dari total 3.986.312 individu dengan riwayat infeksi COVID-19 sebelumnya, ada 281.291 (7,1%) yang mendapatkan empat dosis dan 1.545.242 (38,8%) mendapatkan tiga dosis vaksin pada baseline. Peneliti mendapatkan 69 kematian terkait COVID-19 dan 89.056 infeksi COVID-19. Efektivitas vaksinasi relatif (rVE) untuk empat dosis vs. tiga dosis vaksin adalah -24% (95%IC: -120–30) terhadap kematian COVID-19 dan 17% (95%IC: 14–19) terhadap infeksi COVID-19.

Efek protektif terhadap infeksi COVID-19 tersebut kemudian berkurang cepat seiring waktu. Risiko infeksi pada individu yang mendapatkan empat dosis akhirnya menjadi lebih tinggi daripada individu yang mendapatkan lebih sedikit dosis selama follow-up lanjutan hingga Juni 2023. Adjusted HR untuk kematian pada individu 4 dosis vs 3 dosis adalah 0,79 (0,74–0,85).

Kesimpulan: pada orang dengan riwayat infeksi COVID-19 sebelumnya, vaksinasi dosis keempat tidak memiliki hubungan dengan risiko kematian akibat COVID-19. Ada efek penurunan risiko infeksi COVID-19 tetapi efek ini bersifat transien dan berkurang seiring dengan follow-up yang lebih panjang. Data tentang kematian akibat segala penyebab mengisyaratkan adanya bias vaksinasi pada orang sehat.

Ulasan Alomedika

Sejak tahun 2022, fatalitas terkait COVID-19 telah menurun drastis. Mayoritas populasi global telah memiliki imunitas terhadap COVID-19, baik karena infeksi COVID-19 yang sudah dialami sebelumnya ataupun vaksin. Oleh sebab itu, kebijakan tentang vaksinasi COVID-19 saat ini perlu ditinjau kembali, termasuk perlu atau tidaknya vaksinasi dosis keempat pada populasi yang sudah pernah terinfeksi COVID-19.

Studi-studi sebelumnya yang menunjukkan bahwa vaksin COVID-19 dosis keempat bisa mengurangi risiko infeksi COVID-19 dilakukan pada populasi yang mayoritas bebas infeksi COVID-19, terutama populasi lansia. Peneliti kali ini ingin mempelajari bagaimana efektivitas vaksin dosis keempat pada populasi yang lebih luas yang sudah pernah mengalami COVID-19.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini adalah suatu studi observasional retrospektif berbasis populasi di Austria. Peneliti menggunakan data nasional dari sistem laporan epidemiologi Austria yang memuat semua data individu yang pernah terinfeksi COVID-19. Identifier unik dipakai untuk mencocokkan data tersebut dengan data dari Statistics Austria tentang mortalitas segala penyebab sampai akhir 2022 dan data vaksinasi COVID-19 dari registry.

Populasi studi mencakup semua individu yang tercatat mengalami infeksi COVID-19, terlepas dari tingkat keparahan gejala. Reinfeksi didefinisikan sebagai dua tes positif yang terpisah >90 hari karena adanya kemungkinan viral shedding jangka panjang. Tes yang dipakai adalah PCR (polymerase chain reaction). Tes antigen hanya dipakai jika data berasal dari akhir 2020 hingga Mei 2021.

Pencatatan data dilakukan dari 1 November 2022 sampai 31 Desember 2022. Analisis dilakukan tanpa memandang jenis vaksin yang digunakan. Namun, sekitar >80% vaksin yang digunakan di Austria adalah vaksin mRNA (Comirnaty, Biontech-Pfizer).

Perhitungan Cox proportional hazard ratio dilakukan berdasarkan jumlah dosis vaksin. Perbandingan antara orang yang mendapatkan tiga dosis dan empat dosis dilakukan pada seluruh populasi studi dan juga pada subgrup yang distratifikasi sesuai usia, jenis kelamin, ada tidaknya riwayat infeksi berulang, dan waktu infeksi terakhir.

Karena ada kemungkinan imunitas melemah setelah vaksin, grup yang menerima vaksin dosis keempat distratifikasi lagi berdasarkan jarak waktu vaksin sebelum tanggal studi, yaitu 4 minggu, 4–8 minggu, dan >8 minggu. Waktu observasi juga kemudian diperpanjang hingga 30 Juni 2023 untuk meningkatkan kekuatan statistik.

Ulasan Hasil penelitian

Dari total 3.986.312 individu dengan riwayat infeksi COVID-19 sebelumnya, sebanyak 281.291 (7,1%) mendapatkan empat dosis vaksin dan 1.545.242 (38,8%) mendapatkan tiga dosis vaksin. Dalam masa observasi awal (November–Desember 2022), terdapat 89.056 infeksi COVID-19 dan 69 kematian terkait COVID-19 dengan case fatality rate 0,08%.

Grup dengan empat dosis tidak menunjukkan mortalitas akibat COVID-19 yang lebih rendah daripada grup dengan tiga dosis (efektivitas vaksinasi relatif -24%). Grup yang mendapatkan empat dosis hanya menunjukkan angka infeksi COVID-19 yang lebih rendah (efektivitas vaksinasi relatif 17%). Peneliti menyimpulkan bahwa penurunan risiko infeksi tersebut ternyata tidak ditranslasi menjadi penurunan mortalitas akibat COVID-19.

Efek protektif terhadap infeksi COVID-19 tersebut juga tampak berkurang dengan cepat dalam masa observasi lanjutan (hingga 2023). Pada akhirnya, grup yang menerima empat dosis vaksin memiliki risiko infeksi lebih tinggi. Hal ini diperkirakan terjadi karena imunitas alami adalah determinan utama dalam proteksi imun. Hipotesis lain adalah terjadinya immune imprinting, di mana paparan terhadap suatu antigen primer dapat melemahkan respons imun terhadap varian antigen berikutnya yang berkaitan tetapi berbeda.

Mortalitas akibat segala penyebab dilaporkan 21% lebih rendah pada kelompok yang menerima empat dosis vaksin dibandingkan kelompok yang menerima tiga dosis. Akan tetapi, peneliti menemukan adanya bias vaksin sehat.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini adalah peneliti menggunakan data populasi nasional di Austria, sehingga menghasilkan jumlah sampel yang besar dan mewakili beragam populasi. Data tidak terbatas pada populasi risiko tinggi saja.

Durasi follow-up yang dilakukan juga cukup panjang, sesuai dengan hasil studi-studi sebelumnya yang menyatakan bahwa imunitas dari vaksinasi cenderung melemah dan mencapai titik tidak bermakna setelah 15 minggu.

Luaran primer yang dipilih adalah mortalitas akibat COVID-19, sedangkan risiko infeksi COVID-19 hanya dijadikan luaran sekunder. Peneliti memilih mortalitas sebagai luaran primer karena mayoritas kasus COVID-19 bersifat ringan atau bahkan asimtomatik, sehingga efektivitas vaksin perlu dinilai dari kemampuannya mengurangi kematian dan bukan hanya kemampuannya untuk mengurangi infeksi.

Kekurangan Penelitian

Kekurangan studi ini adalah desainnya berupa studi observasional retrospektif. Studi dengan desain ini tidak terlepas dari kemungkinan bias dan tidak dapat mengetahui hubungan sebab akibat. Data yang dianalisis juga diambil dari sistem laporan nasional Austria, sehingga kualitas analisis tergantung pada akurasi dan kelengkapan data-data tersebut. Data tentang komorbiditas dan obat-obatan yang digunakan tidak tersedia, sehingga tidak dapat dianalisis.

Jumlah individu yang mengalami mortalitas dalam studi juga sangat rendah, sehingga interpretasi data mortalitas perlu dilakukan dengan hati-hati. Jumlah individu dalam grup empat dosis dan grup lainnya juga berbeda cukup besar. Terakhir, hasil studi ini tidak berlaku untuk populasi yang belum pernah terinfeksi COVID-19, yang sebenarnya merupakan populasi yang sudah semakin kecil saat ini.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penelitian ini merupakan suatu penelitian yang baik dengan data populasi yang besar. Penelitian ini juga mempunyai novelty mengenai efektivitas vaksinasi COVID-19 dosis keempat terhadap risiko kematian COVID-19 maupun infeksi COVID-19 pada orang yang sudah pernah terinfeksi COVID-19.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa vaksinasi COVID-19 dosis keempat pada orang yang sudah pernah terinfeksi COVID-19 ternyata tidak mengurangi risiko kematian akibat COVID-19. Vaksinasi dosis keempat dapat mengurangi risiko infeksi COVID-19, tetapi efek tersebut juga cepat melemah seiring perjalanan waktu.

Oleh sebab itu, saat ini belum ada bukti kuat yang mendukung pemberian vaksin dosis keempat pada mayoritas populasi yang sudah pernah mengalami infeksi COVID-19, termasuk di Indonesia. Vaksinasi dosis keempat mungkin diperlukan oleh populasi yang belum pernah terinfeksi COVID-19, tetapi populasi ini sudah semakin kecil di saat ini. Vaksinasi dosis keempat juga mungkin diperlukan untuk orang berisiko tinggi, misalnya lansia.