Latar Belakang: Nyeri punggung kronis adalah salah satu penyebab disabilitas. Terapi plasebo sering memberikan perbaikan nyeri sebagaimana terapi standar, seperti injeksi kortikosteroid. Plasebo label terbuka atau Open Label Placebo (OLP) dapat mengurangi nyeri punggung kronis tanpa penipuan, tetapi mekanisme yang mendasari hal tersebut belum diketahui.

Tujuan: Mengetahui efikasi jangka panjang dan mekanisme neurobiologi OLP terhadap nyeri punggung kronis.

Desain dan Subjek: Studi ini merupakan uji klinis acak pada subjek dengan nyeri punggung kronis, yang menggunakan longitudinal functional magnetic resonance imaging (MRI) dan membandingkan OLP terhadap terapi standar. Waktu follow-up adalah 1 tahun. Studi dilakukan di lingkungan penelitian universitas dan klinik ortopedi komunitas. Subjek adalah individu berusia 21–70 tahun dengan nyeri punggung kronis.

Penelitian dilakukan November 2017 hingga Agustus 2018, dengan periode follow-up 1 tahun berakhir pada November 2019. Analisis data dilakukan dari April 2020 hingga Mei 2024. Analisis primer dalam penelitian ini menggunakan analisis intention-to-treat.

Paparan: Subjek kelompok OLP mendapatkan injeksi saline secara subkutan pada area lumbar sebagai plasebo yang menyertai terapi standar. Subjek diberikan informasi mengenai kemampuan plasebo dalam meredakan nyeri. Sementara itu, subjek kontrol tetap melanjutkan terapi standar seperti biasa.

Luaran Primer dan Pengukuran: Luaran primer adalah intensitas nyeri (0-10, dengan 0 tidak ada nyeri dan 10 nyeri paling berat) yang diukur 1 bulan setelah pemberian plasebo. Luaran sekunder antara lain interferensi nyeri dalam kehidupan sehari-hari, depresi, kecemasan, kemarahan, dan kualitas tidur. MRI fungsional dilakukan sebelum dan setelah tindakan selama nyeri punggung spontan maupun yang diprovokasi.

Hasil: Total subjek penelitian 101 dewasa (52 [51.4%] wanita; rerata usia 40.4 tahun; standar deviasi atau SD 15.4) dengan nyeri punggung kronis sedang (rerata intensitas 4.10, SD 1.25; rerata durasi 9.7 tahun, SD 8.5). Dibandingkan dengan terapi standar, OLP dapat menurunkan intensitas nyeri punggung kronis setelah tindakan (relative reduction, 0.61; Hedges g = 0.45; 95% CI, -0.89 - 0.04; P = 0.02).

Selama periode follow-up 1 tahun, berkurangnya nyeri tidak dapat dipertahankan tetapi perbaikan secara signifikan ditemukan dalam aspek depresi, kemarahan, kecemasan, dan gangguan tidur (Hedges g = 0.3-0.5; semua P <0.03). Respons otak terhadap nyeri punggung yang diprovokasi pada OLP (dibandingkan terapi standar) meningkat pada anterior cingulate bagian rostral dan korteks prefrontal ventromedial, serta menurun pada korteks somatomotor dan thalamus.

Selama nyeri spontan, analisis konektivitas fungsional mengidentifikasi peningkatan konektivitas korteks prefrontal ventromedial terhadap medula ventral rostral, yaitu nukleus batang otak yang memodulasi nyeri, pada OLP dibandingkan dengan terapi standar. Tidak ada efek samping tindakan yang dilaporkan oleh subjek.

Kesimpulan: Pada uji klinis acak ini, injeksi plasebo label terbuka (OLP) tunggal bisa mengurangi intensitas nyeri punggung kronis selama 1 bulan setelah tindakan dan memberikan manfaat hingga setidaknya selama 1 tahun pasca tindakan. Mekanisme otak terhadap OLP pada populasi klinis ditemukan tumpang tindih dengan mekanisme pada pemberian plasebo untuk relawan yang sehat, yakni melibatkan jalur modulasi nyeri prefrontal batang otak.

Ulasan Alomedika

Kemanjuran terapi plasebo biasanya memerlukan unsur penipuan atau sugestif, yang membuat pasien percaya bahwa yang diberikan adalah obat sesuai terapi standar. Namun, penelitian ini berusaha membuktikan bahwa plasebo label terbuka (subjek dan peneliti mengetahui bahwa yang diberikan memang plasebo) dapat mengurangi intensitas nyeri punggung kronis yang merupakan salah satu penyebab disabilitas.

Dengan menggunakan MRI fungsional, peneliti dapat menilai perubahan aktivitas otak terhadap nyeri setelah pemberian OLP bila dibandingkan dengan menggunakan terapi standar saja.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menggunakan metode uji acak klinis (randomised clinical trial). Metode ini sangat baik untuk meminimalkan risiko bias dan cocok untuk mengevaluasi intervensi dalam suatu populasi. Penelitian dilakukan dari bulan November 2017 – Agustus 2018, dengan periode follow-up berakhir pada bulan November 2019.

Subjek berusia 21-70 tahun dengan nyeri punggung yang terjadi setidaknya setengah hari dalam 6 bulan dan rerata intensitas nyeri dalam 1 minggu adalah ≥4 dalam skala 10 poin (0 tidak ada nyeri; 10 nyeri paling berat). Subjek yang diikutkan adalah subjek dengan nyeri punggung kronis primer. Subjek dengan nyeri tungkai yang lebih berat daripada nyeri punggung, kasus inflamasi, maupun metastasis dieksklusi dari penelitian ini. Selain itu, subjek dengan psikosis, gangguan kepribadian, serta ketidakmampuan untuk menjalani MRI juga turut dieksklusi.

Subjek penelitian dibagi menjadi dua kelompok, yaitu kelompok yang mendapatkan plasebo label terbuka (OLP) dan kelompok yang menggunakan terapi standar. Plasebo label terbuka merupakan teknik perawatan yang terintegrasi dengan mengkombinasi intervensi fisik (injeksi), kognitif, dan sosial.

Dokter pelaksana melakukan diskusi dengan subjek untuk menginformasikan bahwa: 1) mereka mendapatkan plasebo; 2) plasebo memiliki efek yang luar biasa; 3) plasebo dapat menghasilkan pelepasan opioid endogen, yang menjadi alasan berkurangnya rasa nyeri; 4) plasebo dapat bekerja bahkan ketika diketahui tidak memiliki zat aktif obat dengan cara memicu jalur otonom/tidak sadar; 5) sikap yang positif dapat membantu untuk mengurangi nyeri.

Mekanisme berkurangnya nyeri dengan OLP saat ini belum diketahui secara pasti. Namun, adanya informasi terhadap subjek yang mengunggulkan efek plasebo menjadi bias sugestif yang mengaburkan tujuan dari penelitian ini.

Luaran primer adalah rerata intensitas nyeri selama seminggu terakhir dengan skala nilai numerik 10 poin (0, tidak nyeri; 10 nyeri berat), dinilai menggunakan Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF). Luaran sekunder antara lain interferensi nyeri terhadap ADL (BPI-SF); Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Short Form untuk depresi, kecemasan, kemarahan, dan kualitas tidur; Patient Global Impression of Change, dan Treatment Satisfaction Questionnaire.

Pasien dinilai sebelum randomisasi kelompok dan saat periode follow-up, kecuali untuk Patient Global Impression of Change dan Treatment Satisfaction Questionnaire, yang tidak bisa dinilai sebelum randomisasi. MRI fungsional dilakukan untuk mengevaluasi respons otak terhadap nyeri. Nyeri yang dinilai adalah nyeri spontan dan nyeri yang diprovokasi dengan manipulasi posisi tubuh tertentu.

Metode analisis menggunakan intention-to-treat. Ini adalah metode yang tepat untuk menganalisis uji klinis acak dengan melibatkan seluruh subjek. Intention-to-treat juga merupakan standar emas untuk menilai kekuatan intervensi dalam uji acak. Metode ini juga dapat meminimalkan bias dalam penelitian. Analisis luaran primer dan sekunder menggunakan analisis regresi mixed model karena variabel yang dianalisis merupakan data longitudinal (variabel yang sama diperiksa dalam beberapa titik waktu).

Ulasan Hasil Penelitian

Total subjek yang dirandomisasi adalah 101, terdiri dari 52 wanita (51.4%) dan 49 laki-laki (48.6%). Subjek memiliki intensitas nyeri sedang rerata 4.10 dengan SD 1.25 sebelum tindakan, dengan rerata durasi nyeri 9.7 tahun SD 8.5. Sebanyak 91 (90.1%) menyelesaikan sesi penilaian setelah tindakan. Sebanyak 51 diacak ke kelompok OLP, 4 (7.8 %) tidak melakukan follow-up dan 3 (5.8%) mengundurkan diri dari penelitian. Sebanyak 50 subjek diacak ke kelompok terapi standar, 3 (6%) tidak menyelesaikan evaluasi setelah tindakan.

OLP secara signifikan menurunkan intensitas nyeri punggung kronis setelah tindakan secara relatif terhadap terapi standar. Dari 44 subjek dalam kelompok OLP, 20 (45.4%) dilaporkan mengalami pengurangan nyeri 30% dan 11 (24.4%) dilaporkan mengalami pengurangan nyeri 50%. Sementara itu, dari 47 subjek dalam kelompok terapi standar, 18 (38.3%) mengalami pengurangan nyeri 30% dan 7 (14.9%) mengalami pengurangan nyeri 50%.

Pada luaran sekunder, OLP memberikan perbaikan interferensi nyeri dibandingkan terapi standar dan perbaikan kecil dalam aspek kecemasan. Tidak ada efek signifikan terhadap luaran sekunder lainnya.

Pada periode follow-up 1 tahun, tidak ada efek yang signifikan dari OLP dibanding terapi standar pada intensitas nyeri. Hal ini mengindikasikan bahwa perbaikan nyeri hanya ditemukan setelah tindakan. Namun, manfaat OLP dibanding terapi standar jangka panjang ditemukan dalam aspek depresi, kemarahan, kecemasan, gangguan tidur, global impression of change, dan treatment satisfaction questionnaire (semua hasil memiliki p <0.03). Tidak ada efek samping tindakan pada periode follow-up.

Selama nyeri spontan, analisis konektivitas fungsional menemukan adanya kenaikan konektivitas korteks prefrontal ventromedial terhadap medula ventral rostral pada grup OLP, yaitu nukleus batang otak yang memodulasi nyeri.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain uji klinis acak sehingga baik untuk meminimalkan risiko bias dan cocok untuk mengevaluasi intervensi terhadap suatu populasi. Untuk membandingkan data antar variabel, digunakan analisis regresi mixed effect model sehingga dapat mengakomodasi data longitudinal dalam penelitian ini. Pemilihan subjek juga sudah mengeksklusi faktor perancu nyeri di luar nyeri kronis primer, misalnya inflamasi, metastasis, dan nyeri karena psikososial.   

Limitasi Penelitian

Ukuran sampel terbilang cukup kecil. Selain itu, baseline beberapa variabel berbeda, seperti tingkat kebugaran fisik sebelumnya dan durasi nyeri. Terdapat data yang kurang lengkap pada kelompok terapi standar saat periode follow-up 12 bulan.

Selain itu, adanya edukasi dan pemberian informasi mengenai keunggulan plasebo sebelum tindakan dapat mengaburkan perbedaan efek plasebo dengan unsur penipuan (tanpa menjelaskan bahwa terapi yang diberikan adalah plasebo) dan efek plasebo label terbuka, karena sama-sama memiliki unsur sugestif.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa injeksi plasebo label terbuka (OLP) tunggal bisa mengurangi intensitas nyeri punggung kronis selama 1 bulan setelah tindakan. Hasil ini memang tidak bertahan hingga 1 tahun, tetapi manfaat lain dalam aspek depresi, kemarahan, kecemasan, gangguan tidur, global impression of change, dan kepuasan pasien bertahan hingga 1 tahun. Tidak ada efek samping pada periode follow-up.

Mengingat injeksi plasebo terbukti bermanfaat, bersifat murah dan mudah dilakukan, serta tidak berisiko efek samping signifikan, maka injeksi plasebo label terbuka seperti ini dapat dipertimbangkan untuk dilakukan di Indonesia.