Pada pasien yang diketahui mengalami progresi, evaluasi menyeluruh diperlukan. Pemeriksaan fisik, pemeriksaan darah lengkap, fungsi hati termasuk bilirubin, fungsi ginjal, serta elektrolit  dapat digunakan untuk mengetahui kondisi fisik dan fungsi organ vital pada pasien.

Pemeriksaan radiologi penunjang seperti CT scan, ultrasonografi (USG), atau MRI dapat disesuaikan dengan kondisi klinis dan keluhan pasien agar dapat menentukan seberapa jauh progresi yang dialami.

Pemeriksaan jaringan biopsi harus tetap dilakukan dengan mengambil sampel jaringan, yaitu pada tumor primer dan atau pada tumor area metastase. Sangat penting untuk mengetahui jenis histopatologi dari jenis kanker payudara terutama pada kasus setelah gagal terapi lini pertama. Pemeriksaan genetik juga dilakukan untuk mengetahui ada tidaknya mutasi gen BRCA atau PI3CA.[5]

Opsi Terapi Kasus Metastasis Kanker Payudara Setelah Gagal Terapi Lini Pertama

Meski belum ada rekomendasi pasti untuk kasus metastasis kanker payudara yang tetap mengalami progresi setelah mendapatkan terapi kombinasi inhibitor CDK4/6 dan terapi endokrin, terdapat beberapa skema terapi untuk diberikan pada pasien. Secara garis besar, pasien perlu dikaji terlebih dahulu – apakah pasien mengalami visceral crisis atau tidak.[5,6]

Jika pasien mengalami visceral crisis, maka pasien dapat diberikan maka pasien dapat diberikan kemoterapi. Kemoterapi merupakan pilihan utama sebagai terapi pada kanker payudara setelah gagal terapi lini pertama yang mengalami disfungsi organ dan memerlukan penanganan segera. Agen tunggal yang paling umum digunakan berupa:

• Golongan taxane: docetaxel, paclitaxel, nab-paclitaxel
• Golongan anthracycline: doxorubicin, epirubicin

• Capecitabine

Pemberian kombinasi kemoterapi dapat dipertimbangkan sesuai dengan kondisi pasien dan riwayat pengobatan pasien sebelumnya.[6,7]

Jika tidak terdapat visceral crisis, maka pilihan terapi dapat berupa:

• Monoterapi endokrin
• Kombinasi dengan everolimus
• Alpelisib dan fulvestrant pada mutasi PIK3CA
• Inhibitor PARP pada mutasi BRCA
• Kemoterapi[6,7]

Kombinasi dengan Everolimus

Penambahan everolimus atau penggantian regimen terapi inhibitor aromatase dapat diberikan pada pasien yang mengalami progresi setelah mendapatkan terapi lini pertama.

Studi BOLERO fase 2 menunjukan kombinasi everolimus dengan exemestane (inhibitor aromatase) memberikan progression-free survival (PFS) yang lebih baik dibandingkan dengan pemberian everolimus secara tunggal.[8]

Alpelisib dan Fulvestrant pada Mutasi PIK3CA

Alpelisib termasuk salah satu agen PIK3CA kinase inhibitor. Penggunaan kombinasi alpelisib dan fulvestrant dapat diberikan sebagai terapi lanjutan pada pasien kanker payudara metastatik yang mengalami progresi setelah mendapatkan terapi kombinasi CDK 4/6 inhibitor dan aromatase inhibitor terutama pada pasien dengan mutasi gen PIK3CA.[3,9,10]

Inhibitor PI3CA/AKT/mTOR:

Penggunaan capivasertib dan fulvestrant memberikan hasil keluaran yang lebih baik dibandingkan dengan fulvestrant dan placebo pada pasien dengan riwayat terapi kombinasi lini pertama. Penelitian lebih lanjut sedang dilakukan untuk membandingkan penggunaan capivasertib, fulvestrant dan palbociclib dengan penggunaan  palbociclib dan fulvestrant.[3,9,10]

Inhibitor PARP pada mutasi BRCA

Menurut FDA, inhibitor PARP dapat digunakan sebagai terapi lini ketiga dalam tata laksana lanjutan pasien kanker payudara metastatik tipe luminal dengan mutasi gen BRCA.  Namun hingga saat ini belum ada penelitian lebih lanjut mengenai efikasi penggunaan PARP inhibitor pasCa pemberian inhibitor CDK4/6 dan terapi endokrin.[3,9,10]

Golongan Selective Estrogen Receptor Degrader

Obat baru golongan selective estrogen receptor degrader (SERD) oral seperti elacestrant telah diuji dan menunjukkan perbaikan PFS pada pasien kanker payudara metastatik dengan mutasi ESR1. [11]

Melanjutkan Terapi Kombinasi Inhibitor CDK 4/6 dan Terapi Endokrin

Hingga saat ini belum ada bukti penelitian yang menunjang untuk mempertahankan menggunakan regimen yang sama bila didapatkan peningkatan perkembangan penyakit.[12]

Terdapat dua uji coba dengan hasil yang berbeda terkait pemilihan antara mempertahankan regimen yang sama atau merubah regimen pada pasien yang mengalami progresi setelah mendapatkan terapi kombinasi inhibitor CDK4/6 dan terapi endokrin. Perbedaan hasil tersebut dipikirkan terjadi akibat berbagai faktor seperti komorbid pasien dan biologi tumor.[13,14]

Studi MAINTAIN Fase II

Uji coba MAINTAIN fase II mengikutsertakan pasien kanker payudara metastasis tipe luminal yang telah mengalami progresi setelah mendapatkan terapi kombinasi inhibitor CDK4/6 dan terapi endokrin selama lebih dari 12 bulan.

Pada penelitian ini, peserta yang pada terapi sebelumnya mendapatkan terapi fulvestrant diberikan terapi exemestane, begitu pula sebaliknya. Selain itu, pasien secara ajak juga diberikan ribociclib atau plasebo.

Hasil penelitian didapatkan adanya perubahan PFS secara bermakna pada kelompok perlakuan fulvestrant/exemestane + ribocilcib dibandingkan kelompok fulvestrant/exemestane + plasebo (2,76 bulan menjadi 5,29 bulan). Hal ini menunjukan adanya manfaat yang cukup signifikan dengan mengganti terapi endokrin sebelumnya dan tetap melanjutkan Ribociclib pada kasus kanker payudara yang mengalami progresi setelah mendapatkan terapi kombinasi inhibitor CDK4/6 dan Fulvestrant/Exemestane.[13]

Studi PACE Fase II

Hasil berbeda didapatkan dari uji coba PACE fase II. Sebanyak 120 pasien dengan kanker payudara metastatik tipe luminal yang telah mengalami progresi setelah mendapatkan terapi kombinasi palbociclib dan fulvestrant selama lebih dari 12 bulan. Masing masing peserta secara acak diberi 2 perlakuan berbeda, yaitu diberikan palbociclib + fulvestrant dan pemberian placebo + fulvestrant. Hasil penelitian menunjukkan pemberian palbociclib + fulvestrant dibandingkan dengan plasebo + fulvestrant tidak menunjukkan perbedaan progression-free survival (PFS) yang signifikan.[14]

Kesimpulan

Terapi lini pertama yang direkomendasikan untuk metastasis kanker payudara HR positif HER-2 negatif adalah kombinasi inhibitor cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) dan inhibitor aromatase.

Pada pasien yang tetap mengalami progresi setelah terapi lini pertama disertai dengan visceral crisis direkomendasikan untuk mendapat kemoterapi, sedangkan bila tanpa disertai dengan visceral crisis, terdapat pilihan regimen lain yang tersedia. Namun, hingga saat ini masih ada kebingungan dalam prioritas pemilihan regimen yang ada. Pemeriksaan genetik untuk memeriksa adanya mutasi genetik PI3CA atau BRCA penting untuk mempersempit opsi terapi yang ada. Selain itu, belum ada bukti penelitian yang menunjang untuk mempertahankan menggunakan regimen yang sama bila didapatkan peningkatan perkembangan penyakit.

Terapi target dan penambahan terapi endokrin menjadi pilihan utama yang perlu dipertimbangkan sebelum dilakukan kemoterapi. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui terapi optimal pasien kanker payudara dengan metastatik yang mengalami perburukan kondisi paska terapi CDK 4/6 inhibitor dan terapi endokrin.