Latar Belakang: Studi- studi sebelumnya yang mengevaluasi penghilangan diseksi kelenjar limfe aksila pada pasien dengan kanker payudara yang secara klinis tidak terjadi metastasis nodal telah banyak berkompromi dengan keterbatasan statistik, ketidakpastian target volume untuk radiasi nodul, dan kelangkaan data studi subgrup terkait yang relevan.

Metode: Peneliti melakukan studi yang tidak lebih inferior dibandingkan studi sebelumnya, di mana pasien–pasien kanker payudara yang dari pemeriksaan klinis tidak terdeteksi metastasis kelenjar dan memiliki ukuran tumor primer T1 sampai T3 (ukuran tumor T1 ≤20 mm, T2 21-50 mm dan T3 >50 mm pada dimensi ukuran terbesar) dengan 1-2 makrometastasis kelenjar (ukuran metastasis >2 mm pada dimensi ukuran terbesar) disertakan dalam studi dengan rasio 1:1 pada kelompok diseksi aksila dan kelompok yang menghilangkan diseksi aksila (hanya biopsi kelenjar sentinel saja).

Terapi adjuvan dan radioterapi diberikan sesuai dengan panduan klinis nasional.  Luaran primer yang dinilai adalah kesintasan keseluruhan (overall survival).  Kami melaporkan analisis per-protokol dan terapi yang dimodifikasi dari luaran sekunder yang telah ditentukan yaitu kesintasan bebas rekurensi (recurrence-free survival).  Untuk membuktikan non-inferioritas dari kelompok biopsi kelenjar sentinel, batas atas confidence interval dari hazard ratio angka rekurensi dan kematian harus mencapai nilai di bawah 1.44.

Hasil: Selama periode Januari 2015 sampai Desember 2021, sebanyak 2760 pasien dari 5 negara diikutsertakan dalam studi.  Populasi studi yang mengikuti per-protokol sebanyak 2540 pasien, di mana 1335 pasien masuk dalam kelompok biopsi kelenjar sentinel dan 1205 pasien masuk dalam kelompok diseksi aksila.  Radioterapi yang menyertakan target volume kelenjar diberikan pada 1192 dari 1326 pasien (89,9%) pada kelompok biopsi kelenjar sentinel dan 1058 dari 1197 pasien (88,4%) pada kelompok diseksi aksila.  Median dari waktu follow up adalah 46,8 bulan.

Secara keseluruhan, sebanyak 191 pasien mengalami rekurensi atau kematian. Tingkat recurrence-free survival selama 5 tahun adalah 89,7% untuk kelompok biopsi kelenjar sentinel dan 88,7% untuk kelompok diseksi aksila, dengan hazard ratio untuk rekurensi dan kematian yang disesuaikan per negara adalah sebesar 0,89, yang secara signifikan (p<0.001) lebih rendah daripada nilai batas non-inferioritas yang telah ditentukan.

Kesimpulan: Penghilangan diseksi aksila tidak lebih inferior dibandingkan tindakan bedah yang ekstensif pada pasien kanker payudara dengan makrometastasis kelenjar sentinel tetapi tidak didapatkan metastasis kelenjar pada pemeriksaan klinis, di mana sebagian besar dari mereka menerima radioterapi.

Ulasan Alomedika

Pada tahun 2010 dan 2011, American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) melakukan studi yang menunjukkan keamanan dari tindakan menghilangkan diseksi aksila pada pasien kanker payudara yang dari pemeriksaan klinis tidak ditemukan metastasis kelenjar dan menjalani breast-conserving surgery (BCS) dan radioterapi di mana di antaranya ditemukan 1-2 metastasis kelenjar dari biopsi kelenjar sentinel. Sejak saat itu, diseksi aksila semakin ditinggalkan.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini dilakukan di 67 rumah sakit yang tersebar di beberapa negara Eropa, yakni Swedia, Denmark, Jerman, Yunani dan Italia.  Studi ini juga bersifat independen sehingga manuskrip murni hanya dibuat oleh peneliti yang termasuk penulis dan pihak yang mendanai tidak memiliki peran sama sekali dalam proses awal sampai akhir studi.

Subjek Penelitian:

Pasien laki-laki dan perempuan dipilih berdasarkan kriteria ukuran tumor T1-T3, cN0, dan hanya ditemukan 1-2 makrometastasis dari biopsi kelenjar sentinel. Pasien wajib menjalani evaluasi ultrasonografi aksila.  Apabila pasien memiliki metastasis jauh atau ekstra-aksilar, riwayat kanker payudara invasif, kanker pada kedua payudara dan kontraindikasi dilakukannya terapi sistemik dan radioterapi maka pasien tersebut langsung dieksklusikan dari penelitian. Pengecualian bagi pasien dengan mikrometastasis pada kelenjar sentinel dengan ukuran ≤ 2 mm dan pasien dengan hasil USG aksilar yang negatif tetapi positif pada biopsi jarum halus.

Perlakuan:

Setelah dilakukan biopsi kelenjar sentinel, maka pasien akan dimasukkan secara acak terkomputerisasi ke dalam kelompok diseksi aksila atau tanpa diseksi kelenjar aksila (biopsi kelenjar sentinel saja).  Diseksi aksila dapat dilakukan segera saat itu juga atau terjadwal di operasi yang selanjutnya.

Kelenjar sentinel sendiri didefinisikan sebagai kelenjar yang terwarnai oleh zat tracer (isotop atau metilen biru) atau kelenjar yang dicurigai maligna pada palpasi intraoperatif.  Kelenjar sentinel yang tidak memenuhi kriteria tersebut tetapi sudah terdiseksi intraoperatif dan ditemukan makrometastasis maka tidak akan dieksklusikan.

Terapi adjuvan akan disesuaikan dengan panduan klinis nasional yang dapat berupa kombinasi kemoterapi atau terapi endokrin dengan atau tanpa disertai targeted therapy. Sementara itu, untuk radioterapi pasca breast conserving surgery disesuaikan dengan indikasi dan panduan klinis nasional.

Mulai dari pada saat perekrutan populasi studi hingga selama follow up, pasien akan diminta untuk melengkapi kuesioner terkait dengan kondisi klinis pasien sebelum dan selama proses terapi. Limfedema aksila tidak dinilai secara klinis. Penilaian klinis per tahun hanya dilaksanakan hingga tahun 2019, tetapi setelah itu tidak dilakukan lagi dikarenakan pandemi COVID-19.

Luaran:

Luaran klinis primer diubah di tengah perjalanan studi menjadi overall survival. Sementara itu, luaran klinis sekunder antara lain adalah recurrence-free survival, breast cancer-specific survival, dan luaran lain yang dilaporkan oleh pasien.

Definisi non-inferioritas secara klinis dalam studi ini ditentukan dengan perbedaan tingkat overall survival yang tidak lebih dari 2,5% di antara 2 kelompok studi. Untuk luaran sekunder, tingkat recurrence-free survival didasarkan pada data analisis Mei 2020, di mana untuk mencapai kekuatan data setidaknya 80%, maka jumlah populasi studi terus bertambah hingga mencapai angka rekurensi atau kematian setidaknya 190 pasien.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari total awal populasi studi 2766 pasien, setelah melalui beberapa eksklusi menjadi 2540 pasien, di mana 1335 pasien masuk dalam kelompok biopsi kelenjar sentinel dan 1205 pasien masuk dalam kelompok diseksi aksila.

Nilai median waktu follow up adalah 46,8 bulan.  Setelah dikurangi pasien yang drop-off jumlah pasien yang mendapatkan radioterapi pasca operasi antara kelompok biopsi kelenjar sentinel dan kelompok diseksi aksila tampak berimbang, yakni 1192 dari 1326 pasien (89,9%) vs 1058 dari 1197 pasien (88,4%).

Secara umum, kelompok biopsi kelenjar sentinel mengambil kelenjar aksila yang jauh lebih sedikit dibandingkan kelompok diseksi aksila (2 vs 15). Selain itu, secara umum juga didapatkan 28% invasi limfovaskular, 65% pasien mendapatkan terapi adjuvan kemoterapi di mana 93% di antaranya disertai terapi endokrin dan 9% di antaranya disertai targeting therapy. Sekitar 88% pasien juga menerima radioterapi.

Perbandingan Antara Dua Kelompok Perlakuan:

Dari seluruh pasien yang menjalani evaluasi USG aksilar pre-operatif, ditemukan kecurigaan metastasis kelenjar aksila dari kelompok biopsi kelenjar sentinel sebanyak 177 pasien (13,3%) dan dari kelompok diseksi aksila sebanyak 170 pasien (14,1%) di mana setelah dilakukan konfirmasi dengan biopsi jarum halus didapatkan konfirmasi metastasis kelenjar aksila yang berimbang pada kedua kelompok studi, yakni 18 pasien (1,3%) vs 18 pasien (1,5%).

Dari kedua kelompok studi, hasil pemeriksaan akhir patologi menunjukkan bahwa sebagian besar nodal staging adalah pN1 (pathological nodal 1) yaitu sebanyak 1311 pasien (99,5%) pada kelompok biopsi kelenjar sentinel dan 1016 pasien (87,1%) pada kelompok diseksi aksila.

Dari hasil analisis statistik di antara 2 kelompok studi, untuk periode 5 tahun, tingkat overall survival pada kelompok biopsi kelenjar sentinel dan kelompok diseksi aksila tidak jauh berbeda (92,9% vs 92%). Tingkat cancer-specific survival juga nampak tidak jauh berbeda (97,1% vs 96,6%).

Perhitungan tingkat recurrence-free survival selama 5 tahun pada kelompok biopsi kelenjar sentinel adalah 89,7% dan pada kelompok diseksi aksila adalah 88,7% dengan perhitungan hazard ratio didapatkan 0,89.  Nilai hazard ratio ini berada di bawah dari batas non-inferioritas.  Perhitungan hazard ratio pada subgrup lainnya memberikan hasil yang mengindikasikan bahwa luaran kelompok biopsi kelenjar sentinel lebih baik dibandingkan kelompok  diseksi aksila, kecuali pada subgrup dengan reseptor estrogen dan HER-2.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini adalah dilakukan prospektif dan ada pengacakan. Selain itu, penelitian ini juga dilakukan secara multicenter di 67 rumah sakit berbeda di 5 negara Eropa.

Studi ini mengacu pada 2 studi skala besar yang telah ada sebelumnya yaitu ACOSOG Z0011 dan AMAROS. Meski begitu, studi ini (SENOMAC) memiliki beberapa perbedaan yang dapat dikatakan sebagai kekuatannya. Studi SENOMAC mengeksklusi pasien kanker payudara yang hanya memiliki mikrometastasis pada kelenjar sentinel. Hal ini sejalan dengan panduan klinis dari American Society of Clinical Oncology yang mana ini mengurangi risiko terjadinya variabilitas dan heterogenitas data studi yang tinggi yang dapat mempengaruhi hasil studi.

Studi ini juga turut mengikutsertakan pasien dengan ekstensi ekstrakapsular kelenjar sentinel agar ketidakpastian efek keuntungan dari prosedur menghilangkan diseksi aksila dapat dibuktikan lewat studi ini, yang tidak terlihat pada studi sebelumnya. Proporsi pasien dengan ukuran tumor T3 pada studi SENOMAC juga jauh lebih banyak daripada 2 studi sebelumnya sehingga dapat menggambarkan efek dari penghilangan diseksi aksila secara lebih jelas dalam kelompok pasien dengan kanker stadium yang lebih tinggi.

Selain itu, studi ini juga menyertakan subgrup dalam jumlah yang representatif dibandingkan studi sebelumnya dan memiliki jumlah populasi yang lebih besar serta kriteria kelayakan masuk dalam populasi yang lebih luas. Hal ini bertujuan untuk memberikan gambaran tentang kepastian karakteristik pasien yang mana yang memang cocok untuk penghilangan diseksi aksila.  Studi ini juga memiliki populasi dengan usia ≥ 65 tahun yang cukup besar dan representatif (lebih dari 1/3 total populasi studi) yang sesuai dengan usia tipikal terjadinya kanker payudara.

Limitasi Penelitian

Pada studi ini, meskipun radioterapi dilakukan pada seluruh populasi studi, tetapi data spesifik mengenai dosis dan volume radiasi yang tepat belum ada. Studi ini juga tidak dapat memberikan analisis pada subgrup pasien kanker payudara laki-laki karena sangat sedikitnya jumlah pasiennya.

Lebih dari 80% subtipe molekular kanker payudara pada populasi studi ini adalah tipe luminal, sehingga waktu follow up yang terbatas menyulitkan untuk menilai rekurensi pada pasien-pasien ini. Hal ini dikarenakan subtipe luminal cenderung mengalami rekurensi lambat.

Selain itu, ada potensi bias akibat jumlah pasien yang mengundurkan diri dari kelompok diseksi aksila yang jauh lebih banyak dibandingkan kelompok biopsi kelenjar sentinel (131 pasien vs 11 pasien).  Namun, dengan jumlah populasi total studi yang cukup besar, kemungkinan terjadinya bias akibat hal ini diperkirakan kecil.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Studi ini mendukung untuk menghentikan pelaksanaan operasi diseksi nodus limfe aksila karena tidak memperbaiki tingkat mortalitas. Hasil studi dapat diterapkan di Indonesia terutama pada daerah yang memiliki fasilitas penunjang untuk dilakukannya radioterapi.

Hal yang menjadi kendala aplikasi dari hasil studi ini adalah kepatuhan dari pasien dalam mengikuti sesi radioterapi pasca bedah yang cukup panjang. Meski begitu, konseling yang memadai tentang manfaat tidak dilakukannya diseksi nodus limfe aksila dan diskusi berkelanjutan tentang rencana penanganan kanker payudara dapat meningkatkan kepatuhan terapi.