Objektif: Untuk membandingkan risiko infeksi serius yang berhubungan dengan medikasi sistemik biologis dan nonbiologis pada pasien psoriasis.

Desain, tempat, dan partisipan: Sebuah studi kohort observasional yang menggunakan database asuransi kesehatan besar Amerika Serikat dari 1 Januari 2003 sampai dengan 30 September 2015. Kami mengikutsertakan pasien dengan diagnosis psoriasis yang baru menggunakan medikasi sistemik psoriasis.

Pajanan: Klaim peresepan untuk acitretin, adalimumab, apremilast, etanercept, infliximab, methotrexate, atau ustekinumab.

Luaran utama dan pengukuran: Luaran primer merupakan infeksi serius, dilihat dari diagnosis keluar pasien rawat inap berdasarkan kode International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM). Cox proportional hazards regression digunakan untuk membandingkan angka infeksi serius terhadap masing-masing pajanan (acitretin, adalimumab, apremilast, etanercept, infliximab, methotrexate, atau ustekinumab) dengan grup kontrol (methotrexate). Kami menggunakan pairwise 1:1 Propensity Score (PS)-matched untuk menyamakan potensi faktor perancu, yang diuji selama periode dasar 180 hari sebelum dimulainya studi obat. Hasil dari 2 database tersebut dianalisis melalui fixed-effect.

Hasil: Database terdiri dari 31595 pasien Optum Clinformatics Data Mart™ dan 76112 pasien Truven MarketScan™  yang menjadi pengguna baru dari acitretin, adalimumab, apremilast, etanercept, infliximab, methotrexate, dan ustekinumab. Pengguna acitretin, apremilast, infliximab, dan methotrexate lebih tua dan memiliki skor komorbid dasar yang lebih tinggi dibandingkan dengan pengguna biologi subkutan (adalimumab, etanercept, dan ustekinumab). Analisis dengan PS-matched memperlihatkan adanya penurunan angka infeksi serius pada pengguna apremilast (HR 0,50; 95% CI 0,26-0,94), etanercept (HR 0,75; 95% CI, 0,61-0,93), dan ustekinumab (HR, 0,65; 95% CI, 0,47-0,89) dibandingkan dengan methotrexate. Kami tidak menemukan adanya perbedaan angka infeksi serius pada pengguna acitretin, adalimumab, dan infliximab dibandingkan dengan methotrexate. Sub analisis dari tipe infeksi serius memperlihatkan adanya peningkatan yang signifikan pada risiko selulitis di antara pengguna acitretin dibandingkan dengan methotrexate (PS-adjusted HR, 1,76; 95% CI, 1,11-2,8).

Kesimpulan dan Relevansi: Di antara pasien dengan psoriasis yang diberikan medikasi sistemik pada database 2 asuransi besar Amerika Serikat, pengguna baru apremilast, etanercept, dan ustekinumab memiliki risiko yang lebih rendah mengalami infeksi serius dibandingkan dengan methotrexate.

Ulasan Alomedika

Penelitian ini memiliki tujuan penelitian yang jelas, yaitu untuk mendapatkan pemahaman yang lebih dalam mengenai risiko infeksi serius pada penggunaan agen sistemik untuk psoriasis dalam rangka pelayanan yang optimal dan cost effective. Studi ini dilakukan karena penatalaksanaan psoriasis sistemik sering menyebabkan infeksi sehingga kepatuhan pasien rendah.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini menggunakan metode kohort retrospektif menggunakan database elektronik 2 asuransi besar yang diambil dari tanggal 1 Januari 2003 sampai 30 September 2015. Kriteria inklusi studi ini adalah pasien dengan diagnosis psoriasis berdasarkan ICD-9-CM kode 696, pasien yang mendapatkan obat acitretin, adalimumab, apremilast, etanercept, infliximab, ustekinumab, atau methotrexate, pasien perlu mendapatkan pengobatan selama 180 hari sebelum dan pada saat waktu penelitian kohort dilakukan.

Kriteria eksklusi pasien adalah adanya klaim dari studi lain selama 180 hari sebelum waktu masuk kohort, sebelum usia 19 tahun, klaim lebih dari 1 medikasi sistemik untuk psoriasis atau medikasi imunosupresif lainnya, riwayat adanya keganasan, riwayat adanya infeksi serius selama 180 hari sebelum waktu masuk kohort, adanya diagnosis gangguan inflamasi terkait imun lainnya dimana agen biologis dapat digunakan (seperti Crohn’s disease dan Lupus Eritematosus Sistemik).

Studi ini menilai hasil luaran primer infeksi serius yang membutuhkan rawat inap, dengan menggunakan kode ICD-9-CM dengan nilai prediksi positif mencapai 90,2%. Infeksi serius yang dimaksud adalah :

• Pneumonia,

• Meningitis/ensefalitis,

• Bakteremia/sepsis,

• Selulitis/infeksi jaringan lunak,

• Endokarditis, pielonefritis

• Artritis septik/osteoarthritis.

Penulis juga menganalisis masing-masing infeksi secara terpisah.

Peneliti menggunakan Regresi Hazard Proporsional Cox untuk memperkirakan Hazard Ratio (HR) dan Confidence Interval (CI). Hasil dari analisis Optum™  dan MarketScan™  disatukan dan dilakukan analisis fixed-effects.

Ulasan Hasil Penelitian

Studi ini melaporkan terdapat penurunan risiko infeksi serius pada pasien pengguna baru ustekinumab dibandingkan dengan methotrexate (PS-adjusted HR 0,54; 95% CI, 0,32-0,92 dan 0,7; 95%, 0,49-0,99). Untuk semua medikasi sistemik, infeksi serius yang paling sering terjadi adalah selulitis, pneumonia, dan bakteremia/sepsis.

Analisis PS-adjusted  HR memperlihatkan adanya penurunan angka infeksi serius secara signifikan pada pengguna apremilast (HR 0,5), etanercept (HR 0,75), dan ustekinumab (HR 0,65) dibandingkan dengan methotrexate. Sedangkan pada pengguna acitretin, adalimumab, dan infliximab tidak terdapat perbedaan yang bermakna dibandingkan dengan methotrexate.  Pada studi ini dilakukan analisis pada masing-masing obat. Pada pengguna acitretin didapatkan adanya peningkatan kejadian selulitis (HR 1,76). Pada pengguna etanercept didapatkan penurunan kejadian bakteremia/sepsis (0,51), dan pada pengguna ustekinumab didapatkan penurunan kejadian pneumonia (0,53) jika dibandingkan dengan methotrexate.

Kelebihan Penelitian

Studi ini memiliki beberapa kelebihan. Pada studi ini menggunakan desain dengan pengguna obat yang baru sesuai dengan waktu entri data kohort. Studi ini juga menurunkan kemungkinan misklasifikasi hasil luaran dengan menggunakan pengukuran yang valid untuk infeksi serius. Penelitian ini juga menggunakan PS matching untuk menurunkan kemungkinan faktor perancu.

Limitasi Penelitian

Limitasi pada penelitian ini adalah obat infliximab diberikan secara intravena sehingga seringkali tidak dikode sebagai resep pasien rawat jalan. Hal ini menyebabkan penulis kesulitan untuk mengidentifikasi obat tersebut dalam studi ini. Selain itu, data dari penelitian ini diambil dari database asuransi. Penulis juga tidak memiliki data tingkat keparahan psoriasis yang dapat menjadi faktor perancu terjadi infeksi serius.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa terdapat penurunan risiko infeksi serius pada pengguna apremilast, etanercept, dan ustekinumab dibandingkan dengan methotrexate. Namun, penggunaan acitretin dapat meningkatkan risiko selulitis secara signifikan dibandingkan dengan methotrexate. Di Indonesia, penggunaan methotrexate masih menjadi pengobatan yang dipilih untuk pasien psoriasis.

Dokter dapat mempertimbangkan penggunaan obat apremilast, etanercept, dan ustekinumab sebagai alternatif pengganti methotrexate untuk mengobati pasien psoriasis sehingga diharapkan penurunan risiko infeksi serius dapat berkurang. Namun, saat ini apremilast belum tersedia di Indonesia. Selain itu, etanercept dan ustekinumab memiliki harga yang jauh lebih mahal dibandingkan dengan methotrexate sehingga dokter perlu mempertimbangkan antara ketersediaan obat, harga, kondisi dan preferensi pasien, serta benefit and risk dalam menentukan pilihan antara menggunakan methotrexate atau etanercept/ustekinumab.