Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk menelaah apakah ada kaitan antara pemberian semaglutide dengan peningkatan risiko nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) pada pasien diabetes mellitus tipe 2 atau pasien obesitas atau overweight.

Metode: Studi kohort retrospektif ini menggunakan data dari neuro-oftalmologis di satu institusi akademik. Sebanyak 16.827 pasien tanpa riwayat NAION diidentifikasi antara 1 Desember 2017 dan 30 November 2023. Propensity matching digunakan untuk menilai hubungan antara semaglutide dan NAION pada pasien dengan diabetes tipe 2 (DM) atau overweight/obesitas, dengan penyesuaian terhadap berbagai kovariat. Insiden kumulatif NAION ditentukan dengan metode Kaplan-Meier dan juga model proportional hazard Cox.

Intervensi: Pemberian semaglutide vs. obat-obatan non-GLP-1RA (non-glucagon-like peptide-1 receptor agonists) pada pasien diabetes tipe 2 atau overweight atau obesitas.

Parameter: insiden kumulatif dan hazard ratio NAION.

Hasil: Dari 16.827 pasien, 710 memiliki diabetes tipe 2 (DM) dan 979 mengalami overweight atau obesitas. Di antara pasien DM, mereka yang diberikan semaglutide memiliki insiden NAION yang lebih tinggi (8,9%) dibandingkan dengan mereka yang menggunakan obat antidiabetes non-GLP-1 RA (1,8%). Risiko NAION secara signifikan lebih tinggi pada kelompok semaglutide (HR 4,28; P<0.001).

Demikian pula, dalam kelompok yang mengalami overweight atau obesitas, insiden NAION lebih tinggi pada mereka yang diberikan semaglutide (6,7%) dibandingkan obat non-GLP-1 RA (0,8%), dengan peningkatan risiko NAION (HR 7,64; P<0.001).

Kesimpulan: Studi ini menunjukkan adanya hubungan antara semaglutide dan NAION. Mengingat bahwa ini adalah studi observasional, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi hubungan sebab-akibat atau kausalitas.

Ulasan Alomedika

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RA) adalah kelas antihiperglikemik baru yang tengah diperhatikan efikasi dan keamanannya. Dihasilkan dari hormon incretin GLP-1, agen ini mampu merangsang sekresi insulin, menekan glukagon, memperlambat pengosongan lambung, dan mengurangi glukoneogenesis hati. Hasilnya mengarah pada penurunan kadar glukosa serta efek positif pada HbA1c, berat badan, tekanan darah, dan profil lipid.

Namun, karena adanya reseptor GLP-1 di berbagai bagian tubuh, efek samping seperti pankreatitis, kanker pankreas, dan kanker tiroid telah menjadi perhatian. Semaglutide, GLP-1RA terbaru yang disetujui  FDA untuk penggunaan subkutan dan oral, terbukti efektif dalam mengontrol glikemik dan menurunkan berat badan.

Semaglutide bekerja dengan berbagai mekanisme seperti meningkatkan sekresi insulin, menghambat pelepasan glukagon, dan menekan glukoneogenesis di hepar, sehingga mengurangi gula darah puasa dan postprandial. Semaglutide juga mengurangi berat badan dengan mengurangi nafsu makan dan memperlambat motilitas lambung. Efek samping yang dapat terjadi pada pemberian semaglutide antara lain: gangguan sistem pencernaan, pankreatitis, kolelitiasis, dan dapat memperparah retinopati diabetik.

Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) adalah neuropati optik yang terbanyak kedua setelah glaukoma dan merupakan salah satu penyebab kebutaan pada orang dewasa. NAION terjadi akibat hipoperfusi dari saraf optik prelaminar karena berkurangnya aliran darah di arteri siliari posterior. Patogenesis NAION melibatkan hipoperfusi atau nonperfusi saraf optik yang disebabkan oleh crowded disc, penurunan aliran darah, atau peningkatan resistansi vaskular di daerah tersebut.

Berbagai faktor bisa menyebabkan patogenesis NAION tersebut, seperti aterosklerosis, hipertensi sistemik, diabetes melitus, atau kondisi lain yang menyebabkan penurunan aliran darah atau peningkatan resistansi vaskular. Penelitian ini bertujuan untuk menilai risiko NAION pada pasien yang menggunakan semaglutide.

Ulasan Metode Penelitian

Karena studi ini merupakan studi retrospektif, peneliti ingin meningkatkan validitas dan mengurangi bias seleksi dengan menggunakan suatu propensity matching. Propensity matching yang digunakan berupa 1:2 nearest-neighbor propensity score matching dengan caliper 0.05.

Hal tersebut berarti bahwa setiap pasien yang menggunakan semaglutide dicocokan dengan dua pasien yang tidak menggunakan semaglutide dan memastikan bahwa semua karakteristik serupa (usia, jenis kelamin, faktor komorbid, dan penggunaan obat tertentu). Proses ini bisa membantu memastikan bahwa perbandingan antara kedua kelompok setara dan valid secara ilmiah.

Ulasan Hasil Penelitian

Luaran primer penelitian ini berupa insiden NAION pertama kali pada kelompok yang menggunakan semaglutide dibandingkan dengan kelompok yang menggunakan obat lain untuk terapi diabetes ataupun overweight atau obesitas.

Peneliti menyebutkan bahwa insiden kumulatif NAION terjadi pada 8.9% pasien diabetes yang mendapat semaglutide dan pada 6.7% pasien obesitas yang mendapat semaglutide setelah 3 tahun. Selain itu, risiko terjadinya NAION pada pasien diabetes yang menggunakan semaglutide 4.28 kali lebih tinggi daripada yang menggunakan obat jenis lain. Risiko terjadinya NAION pada pasien obesitas yang memakai semaglutide juga 7.64 kali lebih tinggi daripada yang memakai obat lainnya.

Peneliti mempertimbangkan kemungkinan diabetes dan obesitas itu sendiri menjadi faktor perancu pada penelitian ini, karena literatur juga menyatakan bahwa diabetes dan obesitas merupakan salah satu faktor risiko NAION. Akan tetapi, analisis yang dilakukan menunjukkan bahwa faktor-faktor tersebut bukan kontributor yang signifikan. Sebaliknya, risiko tersebut tampaknya lebih terkait langsung dengan semaglutide itu sendiri, terutama pada pasien pria dengan diabetes dan pasien dengan hiperlipidemia yang overweight atau obesitas.

Peneliti juga melakukan analisis sekunder untuk menghilangkan faktor perancu dengan mencocokkan pasien berdasarkan karakteristik yang berbeda antara kelompok. Analisis ini mengkonfirmasi temuan awal dan memperkuat gagasan bahwa semaglutide adalah faktor utama yang berkaitan dengan peningkatan risiko NAION pada populasi tersebut. Peneliti juga mengungkapkan bahwa risiko NAION tertinggi adalah dalam 1 tahun pertama setelah pemberian semaglutide, yang menunjukkan kemungkinan efek yang diinduksi oleh obat.

Kelebihan Penelitian

Jumlah sampel penelitian yang relatif besar menjadi salah satu kelebihan penelitian ini. Selain itu, adanya review rekam medis secara manual yang disertai pengecekan ulang diagnosis NAION dan pengecekan peresepan semaglutide sampai ke tangan pasien juga menjadi kelebihan penelitian ini. Berbagai analisis statistik yang dilakukan untuk menghilangkan faktor perancu juga merupakan kelebihan penelitian ini.

Limitasi Penelitian

Penelitian ini dilakukan di institusi tersier dan subspesialistik untuk neuro-oftalmologi, sehingga belum tentu bisa digeneralisasi pada setting lain. Hasil mungkin berbeda pada populasi umum di luar setting fasilitas kesehatan tersier khusus mata yang amat selektif seperti dalam studi ini.

Penelitian ini memang menunjukkan adanya kaitan antara semaglutide dan NAION, tetapi karena desainnya yang retrospektif, hubungan kausalitas belum bisa dipastikan. Studi lebih lanjut dengan analisis reduksi risiko ketika menghentikan obat dan analisis tentang ada tidaknya hubungan dose-dependent masih diperlukan untuk konfirmasi.

Studi retrospektif ini juga tidak dapat melakukan pemeriksaan faktor tertentu yang bisa menjadi perancu, misalnya pertimbangan apa yang mendasari keputusan klinisi untuk memberikan seorang pasien semaglutide dan merujuknya ke neuro-oftalmologi. Studi ini juga tidak dapat memastikan kepatuhan (adherence) pasien dalam menggunakan obat, sehingga ada kemungkinan inakurasi akibat non-adherence.

Aplikasi Hasil Penelitian

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa semaglutide mungkin berkaitan dengan risiko terjadinya NAION pada pasien diabetes mellitus tipe 2 maupun pasien overweight atau obesitas. Namun, hubungan kausatif belum dapat dipastikan. Studi lebih lanjut masih diperlukan untuk mengetahui apakah benar terdapat hubungan sebab-akibat. Bila risiko NAION benar setinggi dalam studi ini, seharusnya laporan tentang terjadinya kebutaan pada berjuta pengguna semaglutide di dunia sudah jauh lebih tinggi.

Pemberian semaglutide dapat dilanjutkan sesuai indikasinya, tetapi klinisi hendaknya mewaspadai berbagai kemungkinan efek samping dan memberikan edukasinya kepada pasien, termasuk tentang risiko NAION. Akan tetapi, risiko NAION di populasi umum kemungkinan jauh lebih rendah daripada risiko 1 dari 10 pasien yang dilaporkan dalam studi subset ini. Pasien diinformasikan untuk berkonsultasi dan memeriksakan diri ke dokter mata jika mengalami penurunan tajam penglihatan.