Latar belakang: trombolisis intravena semakin sering digunakan pada pasien stroke minor tetapi manfaatnya pada stroke minor yang tidak menyebabkan disabilitas atau nondisabling sebenarnya masih belum diketahui. Studi ini bertujuan untuk mengetahui apakah pemberian terapi dual antiplatelet bersifat noninferior terhadap trombolisis intravena untuk pasien stroke iskemik minor yang nondisabling.

Desain dan partisipan: studi ini merupakan suatu uji klinis acak noninferioritas, yang bersifat multisenter dan open-label dengan blinded end point. Uji klinis ini mengikutkan 760 pasien dengan stroke iskemik akut minor yang nondisabling, yakni pasien dengan skor NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) ≤5. Pasien juga memiliki poin ≤1 di beberapa parameter tunggal yang penting dalam NIHSS. Rentang skala NIHSS adalah 0–42.

Uji klinis ini dilakukan di 38 rumah sakit di Cina sejak Oktober 2018 hingga April 2022. Follow-up terakhir dilakukan pada 18 Juli, 2022.

Intervensi: dalam rentang waktu 4,5 jam sejak onset gejala, partisipan diacak ke grup terapi dual antiplatelet dan grup alteplase.

Pasien dalam grup dual antiplatelet (393 orang) diberikan 300 mg clopidogrel pada hari pertama, yang diikuti dengan 75 mg clopidogrel setiap hari selama 12±2 hari. Selain itu, pasien dalam grup dual antiplatelet juga mendapatkan aspirin secara bersamaan dengan clopidogrel, yakni sebanyak 100 mg pada hari pertama lalu 100 mg setiap hari selama 12±2 hari. Semua pasien dalam grup ini lalu mendapatkan terapi antiplatelet sesuai guideline selama 90 hari.

Pasien dalam grup alteplase (367 orang) diberikan alteplase intravena sebanyak 0,9 mg/kg dengan dosis maksimal 90 mg. Pasien dalam grup ini lalu mendapatkan terapi antiplatelet sesuai guideline mulai dari 24 jam setelah pemberian alteplase.

Luaran: luaran primer yang dinilai dalam uji klinis ini adalah kemampuan fungsional yang baik pada hari ke-90, yang didefinisikan sebagai skor Rankin Scale termodifikasi 0 sampai 1. Rentang skor Rankin Scale adalah 0 sampai 6.

Noninferioritas terapi dual antiplatelet terhadap alteplase didefinisikan berdasarkan batas lebih rendah pada 1-sided 97,5% CI dengan perbedaan risiko lebih besar dari atau sama dengan -4,5% (margin noninferioritas). Perbedaan risiko tersebut dihitung berdasarkan analisis komplit, yang mencakup semua partisipan acak dengan minimal 1 evaluasi efikasi, terlepas dari grup terapinya.

Luaran akhir pada hari ke-90 dinilai secara blinded. Luaran keamanan yang dinilai adalah ada tidaknya perdarahan intraserebral simtomatik hingga hari ke-90.

Hasil: dari 760 pasien yang diacak (rerata umur 64 tahun; 31% wanita; rerata skor NIHSS 2), sebanyak 719 pasien (94,6%) menyelesaikan uji klinis ini. Pada hari ke-90, sebanyak 93,8% (346/369) pasien di grup dual antiplatelet dan 91,4% (320/350) pasien di grup alteplase menunjukkan luaran fungsional yang baik. Perbedaan risiko adalah 2,3% (95% CI -1,5% sampai 6,2%), sedangkan crude relative risk adalah 1,38 (95% CI 0,81 sampai 2,32).

Batas bawah 1-sided 97,5% CI adalah -1,5%, yang lebih besar daripada margin noninferioritas -4,5% (P untuk noninferioritas <.001). Perdarahan intraserebral yang simtomatik dalam 90 hari terjadi pada 1 dari 371 pasien (0,3%) di grup dual antiplatelet dan 3 dari 351 pasien (0,9%) di grup alteplase.

Kesimpulan: dalam 4,5 jam sejak onset gejala pada pasien dengan stroke iskemik akut minor yang nondisabling, terapi dual antiplatelet bersifat noninferior terhadap alteplase intravena untuk menghasilkan luaran fungsional yang baik pada hari ke-90.

Ulasan Alomedika

Sebelumnya, guideline merekomendasikan trombolisis dengan alteplase intravena pada pasien stroke iskemik akut yang datang ke fasilitas kesehatan dalam waktu 4,5 jam sejak onset gejala. Namun, perlu tidaknya trombolisis pada pasien yang hanya mengalami stroke iskemik akut minor (skor NIHSS ≤5) tanpa disabilitas sebenarnya masih belum diketahui dengan jelas. Padahal, stroke iskemik akut minor mewakili hampir separuh dari kasus stroke iskemik akut.

Studi lain sebelumnya sudah pernah membandingkan alteplase intravena dan aspirin untuk pasien dengan stroke iskemik akut minor yang nondisabling. Hasil menunjukkan bahwa luaran fungsional pasien yang mendapatkan alteplase intravena dan pasien yang mendapatkan aspirin tidak berbeda bermakna, tetapi alteplase intravena menyebabkan risiko perdarahan intraserebral yang lebih tinggi.

Karena terapi dual antiplatelet saat ini telah menjadi rekomendasi untuk pasien stroke iskemik minor, uji klinis ini ingin mengevaluasi apakah terapi dual antiplatelet juga mempunyai efikasi dan profil keamanan yang noninferior terhadap alteplase.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini adalah uji klinis noninferioritas yang dilakukan secara multisenter dan open-label. Penelitian dilakukan di 38 rumah sakit di Cina di bawah pantauan komite safety monitoring yang independen. Suatu organisasi riset klinis yang independen juga memantau perjalanan penelitian ini untuk kontrol kualitas.

Kriteria inklusi partisipan adalah:

• Mempunyai usia ≥18 tahun
• Mengalami stroke iskemik akut dengan skor NIHSS ≤5, nilai ≤1 pada skor single-item, dan nilai 0 pada skor kesadaran
• Mempunyai hasil CT scan atau MRI saat admission yang menunjukkan stroke iskemik
• Mampu menerima obat dari pelaku studi dalam rentang waktu 4,5 jam sejak onset gejala stroke

Kriteria eksklusi partisipan adalah:

• Adanya disabilitas sebelum stroke
• Adanya riwayat perdarahan intraserebral
• Adanya indikasi definitif untuk menerima terapi antikoagulan

Partisipan yang memenuhi kriteria diacak dengan rasio 1:1 untuk mendapatkan terapi dual antiplatelet atau alteplase. Pelaku studi mengetahui terapi apa yang diberikan kepada partisipan, tetapi investigator yang mengevaluasi luaran di hari ke-90 tidak mengetahui terapi apa yang diterima oleh partisipan (blinded). Untuk memastikan validitas hasil penilaian dan mengurangi heterogenitas, semua investigator telah dilatih melalui program pelatihan khusus terlebih dahulu.

Ulasan Hasil Penelitian

Luaran primer yang dinilai dalam penelitian ini adalah kemampuan fungsional yang baik atau excellent pada hari ke-90, yang bisa ditegakkan jika pasien mempunyai skor skala Rankin termodifikasi (modified Rankin Scale atau mRS) 0 sampai 1.

Luaran sekunder yang dinilai adalah:

• Kemampuan fungsional yang cukup baik (favorable) dengan mRS 0 sampai 2 pada hari ke-90
• Perbaikan neurologi dalam 24 jam yang didefinisikan sebagai berkurangnya skor NIHSS sebanyak 2 poin atau lebih
• Perburukan neurologi dalam 24 jam yang didefinisikan sebagai bertambahnya skor NIHSS sebanyak 2 poin atau lebih
• Terjadinya stroke baru atau kejadian vaskular lain dalam 90 hari
• Mortalitas akibat segala penyebab dalam 90 hari

• Ordinal shift pada skor mRS pada hari ke-90

Luaran primer berupa kemampuan fungsional yang baik (excellent) pada hari ke-90 tampak terjadi pada 93,8% pasien di grup dual antiplatelet dan 91,4% pasien di grup alteplase. Perbedaan risiko antara kedua grup hanyalah 2,3%.

Semua luaran sekunder juga tidak berbeda signifikan pada kedua grup. Luaran sekunder yang berbeda hanyalah perburukan neurologi dalam 24 jam, yang lebih banyak terjadi pada grup alteplase. Perbedaan risikonya adalah 4,5%.

Perdarahan intraserebral simtomatik dalam 90 hari terjadi pada 0,3% pasien di grup dual antiplatelet dan 0,9% di grup alteplase. Berdasarkan semua hasil analisis yang ada, pelaku studi menyimpulkan bahwa terapi dual antiplatelet bersifat noninferior terhadap alteplase jika diberikan dalam 4,5 jam sejak onset stroke iskemik akut minor.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis acak yang membandingkan dua intervensi (dua jenis terapi) secara langsung head-to-head. Jumlah sampel yang dipelajari juga cukup besar, sehingga memberikan hasil yang adequately powered. Hasil yang didapatkan juga telah dikonfirmasi dengan berbagai uji sensitivitas.

Penelitian ini juga merupakan uji klinis acak pertama yang membandingkan terapi dual antiplatelet dan trombolisis. Sebelumnya, studi klinis yang lain hanya membandingkan trombolisis dan satu obat antiplatelet, yaitu aspirin.

Uji klinis ini juga memilih untuk menggunakan dua jenis antiplatelet yang sudah terbukti mempunyai efikasi yang baik dalam studi CHANCE (Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events) dan studi POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke). Clopidogrel dan aspirin merupakan antiplatelet yang tersedia secara luas, sehingga hasil penelitian ini dapat diaplikasikan di berbagai daerah.

Limitasi Penelitian

Desain noninferioritas studi ini menjadi suatu limitasi karena sebenarnya guideline klinis sudah merekomendasikan dual antiplatelet sebagai standar terapi untuk populasi target ini. Hal ini terjadi karena rekomendasi dual antiplatelet sebagai standar terapi baru saja dipublikasikan setelah studi ini berlangsung.

Studi ini juga mempunyai crossover rate yang cukup tinggi (20,4%), sehingga dapat mengurangi integritas hasil. Selain itu, tidak adanya data pencitraan pembuluh darah membuat analisis subgrup dengan etiologi stroke tertentu menjadi sulit. Misalnya, studi terdahulu menyebutkan bahwa alteplase mungkin lebih bermanfaat pada pasien stroke ringan yang disebabkan oleh aterosklerosis besar atau oklusi arteri besar.

Studi ini juga bersifat open-label. Pelaku studi dan partisipan sama-sama mengetahui terapi apa yang digunakan, sehingga mungkin meningkatkan risiko bias. Investigator yang menilai luaran primer di hari ke-90 memang sudah menjalani blinding. Namun, untuk luaran sekunder, pelaku studi yang mengukur parameter baseline di awal studi tidak menjalani blinding, sehingga mungkin berisiko bias.

Studi ini juga melibatkan lebih banyak pria daripada wanita dan mengeksklusi pasien yang mungkin mengalami kardioemboli, sehingga generalizability mungkin berkurang.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini dapat diaplikasikan di Indonesia, mengingat aspirin dan clopidogrel memang merupakan antiplatelet yang sudah tersedia secara luas di berbagai daerah dan mempunyai biaya yang cukup terjangkau. Bila dibandingkan, distribusi alteplase di luar area urban masih terbatas.

Terapi dual antiplatelet berupa aspirin dan clopidogrel bisa diberikan untuk pasien yang mengalami stroke iskemik akut minor tanpa disabilitas. Terapi dual antiplatelet yang dimulai dalam rentang waktu 4,5 jam sejak onset stroke bersifat noninferior terhadap trombolisis dengan alteplase dan memiliki risiko perdarahan serius yang lebih rendah daripada alteplase.