Satu tinjauan sistematis dan meta-analisis oleh von Bartheld et al menemukan bahwa prevalensi anosmia pada pasien COVID-19 di seluruh dunia diperkirakan adalah 44,1%, sementara prevalensi ageusia pada pasien COVID-19 diperkirakan sekitar 43,3%, dan prevalensi setiap defisit kemosensoris apapun (anosmia dan/atau ageusia) adalah sekitar 49%. Angka di atas bisa saja masih di bawah dari fakta di lapangan, mengingat tidak ada satu alat deteksi anosmia yang diakui.[5]

Sementara itu, tinjauan sistematis oleh Samaranayake et al menggunakan database Ovid Medline, EBSCO host, dan Web of Science dengan total 11.054 pasien COVID-19 melaporkan total pasien yang mengalami anosmia adalah 74,9%. Kebanyakan studi dilakukan di negara Eropa, China, Amerika Serikat, dan Iran.[6]

Mekanisme terjadinya anosmia pada COVID-19 masih belum dimengerti sepenuhnya, namun beberapa studi menemukan bahwa epitelium olfaktorius mengekspresikan protein dari reseptor angiotensin-converting enzyme (ACE2) yang diketahui sebagai viral entry proteins dari SARS-CoV2, dengan bantuan enzim transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2). Epitelium pada hidung juga terlihat memiliki viral load yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan epitelium di saluran pernapasan bawah.[1,7,8]

Anosmia merupakan salah satu manifestasi klinis COVID-19 yang secara umum tidak berbahaya, namun tentu akan mempengaruhi kualitas hidup pasien. Meski bukan satu-satunya gejala yang harus diwaspadai, tetapi anosmia dapat dijadikan deteksi dini sederhana di rumah. Penelitian terkait dampak COVID-19 pada indera penciuman termasuk kaitannya dengan patogenesis dan prognosis dari COVID-19 hingga saat ini masih terus berjalan, sehingga diharapkan nantinya bermanfaat untuk tata laksana COVID-19 yang lebih baik.[1,2]

Patofisiologi Anosmia pada COVID-19

Hingga saat ini, masih belum diketahui secara pasti bagaimana virus SARS-CoV-2 memengaruhi indera penciuman. Meski demikian terdapat beberapa studi yang mungkin dapat menjelaskan mekanisme seluler dan molekuler dari anosmia yang dipicu oleh SARS-CoV-2.[1,2]

Beberapa bagian utama hidung yang terlibat dalam fungsi penciuman adalah epitelium olfaktorius, bulbus olfaktorius dan korteks olfaktorius. Pada proses penciuman normal, molekul odoran berikatan dengan neuron reseptor olfaktorius (NRO) pada epitelium olfaktorius, NRO kemudian menghantarkan sensasi penciuman melalui lempeng kribiformis ke sel mitral di bulbus olfaktorius pada otak. Epitelium olfaktorius juga mengandung sel pendukung yang disebut sel sustentakuler dan sel punca yang dapat meregenerasi sel sustentakuler dan NRO.[1,2]

Beberapa teori yang dilaporkan terkait patomekanisme terjadinya anosmia pada infeksi virus SARS-CoV-2 antara lain sebagai berikut:

1. Odoran tidak dapat mencapai NRO akibat adanya kongesti atau obstruksi nasal akibat peningkatan produksi mukus karena infeksi virus.
2. Transmisi dari indera penciuman terhambat akibat kematian atau kerusakan dari NRO akibat infeksi langsung dari virus.
3. Indera penciuman terganggu akibat virus yang menginfeksi langsung neuron di otak.
4. Indera penciuman terganggu akibat sel sustentakuler dirusak oleh virus.[1,5]

Mekanisme Obstruksi Nasal

Kebanyakan infeksi virus akan menyebabkan obstruksi dan kongesti nasal. Hal ini tentu akan mengganggu akses odoran ke epitelium olfaktorius dan mencegah terjadinya ikatan antara odoran ke neuron reseptor olfaktorius (NRO). Hal ini awalnya diduga dapat menjelaskan mekanisme terjadinya anosmia pada COVID-19. [5,9]

Namun, studi oleh Bartheld et al menyanggah hal ini, karena sekitar 60% pasien COVID-19 yang mengalami anosmia justru tidak mengalami kongesti dan obstruksi nasal ataupun rhinorrhea. Studi lain yang dilakukan Naeini et al juga tidak menemukan edema mukosa nasal ataupun sinus yang signifikan dari gambaran radiologi pasien COVID-19 yang mengeluhkan anosmia.[5,9]

Mekanisme Infeksi Virus SARS-CoV-2 pada Neuron Reseptor Olfaktorius

Salah satu hipotesis yang disampaikan peneliti adalah kemungkinan bahwa virus SARS-CoV-2 langsung menginfeksi dan merusak neuron reseptor olfaktorius (NRO). Meski demikian, terdapat 3 poin yang tidak sesuai dengan teori ini yaitu waktu regenerasi seluler versus pemulihan klinis, tingkat ekspresi dari viral entry proteins, dan ketiadaan virus di dalam neuron olfaktorius.[10,11] 

Saat NRO mengalami kerusakan, regenerasinya akan membutuhkan waktu 8 sampai 10 hari, serta ditambah 5 hari untuk maturasi silia. Namun pada studi yang tersedia, anosmia pada COVID-19 dilaporkan dapat membaik kurang dari seminggu.[12,13]

Sementara itu, bila melihat dari poin viral entry proteins, NRO matur pada mencit dan manusia pada umumnya tidak mengekspresikan reseptor ACE2 dan juga enzim TMPRRSS2. Kalaupun ada, jumlahnya sangat sedikit, sehingga hampir tidak mungkin virus SARS-CoV-2 untuk masuk ke NRO.  Meski demikian, studi yang sama dan studi lainnya mendeteksi ekspresi reseptor ACE2 pada sel sustentakuler, bukan pada NRO. 

Studi dari Bryche et al berhasil menemukan viral load yang tinggi dari SARS-CoV-2 pada epitelium olfaktorius hamster, namun hanya pada sel sustentakuler dan bukan pada NRO. Hal ini seolah menegaskan bahwa NRO bukan target awal dari virus SARS-CoV-2.[14,15]

Ketiga poin di atas seolah menyanggah teori yang menyatakan bahwa virus SARS-CoV-2 secara langsung menimbulkan kerusakan pada NRO, meskipun kerusakan dari NRO tetap terlihat berkaitan dengan kejadian anosmia yang memanjang.[1,14]

Mekanisme Infiltrasi Langsung Virus Ke Otak

Terdapat beberapa studi yang menduga bahwa virus SARS-CoV-2 mungkin menginfiltrasi langsung ke dalam otak dan memengaruhi pusat penciuman (bulbus olfaktorius dan korteks olfaktorius). Namun gejala anosmia yang diikuti dengan pemulihan yang cepat tidak mendukung skenario ini, ditambah dengan fakta bahwa NRO yang langsung berhubungan dengan otak melalui anterograde axonal transport tidak memiliki reseptor untuk virus SARS-CoV-2.[10,16]

Selain itu, hingga saat ini tidak ada bukti ilmiah yang menyatakan bahwa virus SARS-CoV-2 dapat langsung menyebar ke otak melalui NRO dan berakumulasi pada bulbus olfaktorius, terutama pada anosmia fase akut.[1,16]

Mekanisme Kerusakan Sel Sustentakuler

Skenario lain yang dipaparkan oleh peneliti adalah kerusakan pada sel sustentakuler pada epitelium olfaktorius akibat infeksi langsung dari virus SARS-CoV-2. Mekanisme ini didukung oleh keberadaan reseptor ACE2 dan enzim TMPRSS2 serta isolasi virus SARS-CoV-2 pada sel sustentakuler pada epitelium olfaktorius.[1,15]

Pada studi awal, hanya terdapat 1 sampai 3% ekspresi reseptor ACE2 pada sel sustentakular berdasarkan pemeriksaan RNA sequencing. Sementara itu, melalui pemeriksaan imunohistokimia, ekspresi reseptor ACE2 pada sel sustentakuler terlihat lebih banyak. Adanya perbedaan yang mencolok ini kemungkinan karena pemeriksaan RNA sequencing kurang adekuat untuk kuantifikasi dan memperkirakan tingkat ekspresi protein.[1,18]

Selain itu, kematian dan regenerasi sel sustentakuler lebih cepat daripada NRO, sehingga terlihat lebih konsisten dengan anosmia yang dapat pulih dengan cepat. Adapun mekanisme terjadinya anosmia pada pasien COVID-19 yang dipaparkan peneliti antara lain sebagai berikut:

• Virus SARS-CoV-2 masuk ke dalam sel sustentakuler melalui reseptor ACE2.
• Sel sustentakuler mati/rusak.
• Silia pada NRO mengalami kerusakan akibat kerusakan sel sustentakuler.
• Odoran gagal berikatan dengan NRO sehingga terjadi anosmia
• Mulai hari 3 sampai ke 7 dari infeksi, sel punca mulai meregenerasi sel sustentakuler.
• Sekitar hari ke-8, sel sustentakuler mulai mendukung pertumbuhan dari silia pada NRO.[1,13]

Meski pemulihan anosmia dilaporkan membutuhkan waktu sekitar 1 sampai 3 minggu, terdapat beberapa kasus dimana pasien COVID-19 mengalami pemulihan anosmia yang lebih lama. Penjelasan yang paling masuk akal untuk kasus ini adalah mungkin kerusakan pada epitelium olfaktorius lebih luas dan lebih berat, disertai dengan kerusakan NRO dalam jumlah besar. Saat ini belum terdapat rekomendasi penatalaksanaan, termasuk pemberian kortikosteroid untuk anosmia akibat COVID-19. Berbagai studi sedang dilakukan untuk mempelajari efektivitas kortikosteroid sistemik maupun kortikosteroid intranasal.[1,2]

Dari semua skenario yang telah dipaparkan, skenario kerusakan sel sustentakuler adalah mekanisme yang paling mungkin menjelaskan terjadinya anosmia pada COVID-19. Untuk membuktikan teori ini akan dibutuhkan pemeriksaan histopatologi dari epitelium olfaktorius pada infeksi COVID-19 stadium progresif, idealnya membandingkan kasus yang mengalami anosmia dan yang tidak mengalami anosmia.[13,15]

Implikasi Anosmia sebagai Alat Diagnostik COVID-19

Tingginya ekspresi reseptor ACE2 dan enzim TMPRSS2 pada sel sustentakuler, serta viral load yang tinggi pada epitelium olfaktorius, memiliki implikasi untuk menentukan lokasi swab untuk pemeriksaan diagnostik RT-PCR. Dengan demikian swab pada epitelium nasal kemungkinan akan meningkatkan sensitivitas dan menurunkan hasil negatif palsu bila dibandingkan dengan swab faring. Hal ini tentunya akan membutuhkan penelitian lebih lanjut.[14,15]

Di lain hal, viral load yang tinggi pada epitelium nasal mungkin dapat menjelaskan bahwa pasien COVID-19 tanpa gejala dapat menjadi super-spreader yang bertanggung jawab untuk peningkatan kasus COVID-19. Oleh karena itu, gejala anosmia yang muncul, tidak boleh dianggap remeh. Identifikasi cepat pada individu yang mengalami anosmia menggunakan aplikasi mobile untuk monitoring penciuman, akan sangat relevan untuk menurunkan tingkat penyebaran penyakit.[1,18]

Karena peningkatan kasus anosmia pada pasien COVID-19, peneliti juga menyarankan untuk menggunakan defisit olfaktorius sebagai alat penapisan untuk COVID-19. Studi analisis kuantitatif oleh Menni et al melaporkan bahwa dari 76.000 pengguna aplikasi COVID Symptom Study, kemampuan prediktif COVID-19 dari anosmia lebih tinggi bila dibandingkan gejala lain seperti demam dan batuk persisten. Hal ini menjadi dasar yang kuat untuk memasukkan anosmia ke dalam daftar gejala COVID-19 yang telah disusun oleh World Health Organization (WHO).[1,18]

Anosmia Sebagai Prediktor Progresivitas COVID-19

Virus SARS-CoV-2 dilaporkan dijumpai pada parenkim otak dan juga cairan serobrospinal pada manusia, hal ini mengesankan bahwa kemungkinan SARS-CoV-2 memiliki sifat neuroinvasif. Dari beberapa teori yang menjelaskan mekanisme virus mencapai otak, salah satunya menyatakan mungkin virus masuk melalui jalur nervus kranial termasuk nervus olfaktorius.[10,19,20]

Banyak peneliti yang membahas kemungkinan SARS-CoV-2 menginfeksi otak melalui jalur olfaktorius di lempeng kribiformis. Empat jalur potensial untuk migrasi virus SARS-CoV-2 dari hidung melewati lempeng kribiformis ke otak antara lain melalui sirkuit olfaktorius, nervus terminalis, cairan serebrospinal, dan melalui pembuluh darah.[10,11]

Meski demikian, belum ada penelitian yang memastikan bahwa gejala anosmia berkaitan langsung dengan meningoensefalitis yang dipicu infeksi SARS-CoV-2. Selain itu, apakah ada kemungkinan invasi SARS-CoV-2 ke dalam otak melalui epitelium olfaktorius terutama setelah terpapar virus dalam waktu lama juga masih membutuhkan penelitian lebih lanjut.[1,11]

Sementara itu, studi oleh Sanli et al mencoba meneliti hubungan level IL-6 serum dengan gejala anosmia pada pasien COVID-19. Hal ini karena banyak penelitian yang menemukan adanya kaitan antara level IL-6 dengan badai sitokin yang terjadi pada pasien COVID-19. Dari total 59 pasien yang memenuhi kriteria inklusi, 23 pasien mengalami anosmia dan 36 pasien tanpa gejala anosmia. Pasien COVID-19 dengan gejala anosmia terlihat memiliki level IL-6 yang lebih rendah (16,72 ± 14,28 pg/ml) bila dibandingkan dengan pasien yang tidak mengalami anosmia (60.95 ± 89.33 pg/mL) (p = 0.026). Rendahnya kadar IL-6 pada pasien dengan gejala anosmia ini dikaitkan dengan penyakit yang lebih ringan. Penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar akan dibutuhkan untuk mengkonfirmasi hal ini.[21]

Kesimpulan

Anosmia merupakan salah satu gejala yang banyak dilaporkan pasien COVID-19. Namun, akibat keterbatasan literatur yang meneliti kaitan langsung antara anosmia dan COVID-19, gejala anosmia saja tidak dapat langsung didiagnosis sebagai COVID-19 tanpa diikuti tes diagnostik lainnya. 

Meski demikian, keberadaan anosmia secara potensial dapat digunakan sebagai alat skrining COVID-19 terutama pada pasien yang lebih muda. Selain itu, karena adanya sifat neuroinvasif dari SARS-CoV-2, kemungkinan migrasi virus langsung dari hidung ke otak melalui epitelium olfaktorius juga harus diwaspadai, meskipun belum ada penelitian yang melaporkan kaitan langsung antara anosmia dengan progresivitas COVID-19 terutama di otak.

Studi lain juga melaporkan bahwa adanya gejala anosmia berkaitan dengan penyakit yang lebih ringan. Penelitian lanjutan akan dibutuhkan untuk dapat mengetahui nilai diagnostik pasti dari gejala anosmia, dan manfaatnya sebagai alat skrining untuk pasien COVID-19.