Latar Belakang: Kolestasis Intrahepatik pada saat hamil ditandai oleh pruritus maternal dan meningkatnya konsentrasi serum asam empedu, yang berkaitan dengan peningkatan tingkat lahir mati, lahir prematur dan rawat inap di unit neonatal. Asam ursodeoksikolat sudah digunakan secara luas sebagai terapi tanpa disertai basis bukti klinis yang cukup. Kami bertujuan untuk mengevaluasi apakah asam ursodeoksikolat mampu mengurangi luaran perinatal yang merugikan pada wanita hamil yang mengalami kolestasis intrahepatik.

Metode: Kami melakukan percobaan buta-ganda, multisenter, kontrol plasebo acak pada 33 rumah sakit ibu dan anak (maternity hospital) yang ada di Inggris dan Wales. Kami merekrut wanita hamil yang mengalami kolestasis intrahepatik, yang berusia 18 tahun keatas dengan usia gestasional antara 20 hingga 40 minggu dan 6 hari, hamil tunggal atau kembar yang tidak disertai anomali fetal yang mematikan. Partisipan dialokasikan secara acak 1:1 untuk mendapatkan asam ursodeoksikolat atau plasebo, dua tablet oral sehari dengan dosis ekivalen 500 mg dua kali sehari. Dosis tersebut dapat dinaikkan atau diturunkan menurut penilaian klinisi, hingga maksimum empat tablet dan minimum satu tablet sehari. Kami merekomendasikan bahwa terapi dilanjutkan sejak perekrutan studi hingga bayi lahir. Luaran primer adalah gabungan/komposit kematian perinatal (kematian fetus in-utero setelah randomisasi atau kematian neonatus hingga 7 hari setelah lahir), persalinan prematur (< 37 minggu usia gestasi), atau rawat inap neonatal sekurang-kurangnya 4 jam ( sejak lahir hingga dipulangkan dari rumah sakit). Setiap bayi dihitung/dinilai sekali dalam komposit di atas. Semua analisis dilaksanakan menurut prinsip intention-to-treat. Percobaan ini secara prospektif terdaftar pada nomor registrasi ISRCTN 91918806.

Hasil: Diantara 23 desember 2015 hingga 7 agustus 2018, sebanyak 605 wanita berhasil direkrut dan dialokasikan secara acak untuk mendapatkan asam ursodeoksikolat (n=305) atau plasebo (n=300). Analisis luaran primer mencakup 304 wanita dan 322 bayi pada grup asam ursodeoksikolat, sedangkan di grup plasebo terdiri dari 300 wanita dan 318 bayi ( consent / persetujuan untuk menggunakan data ditarik kembali oleh 1 wanita dan 2 bayi). Luaran komposit primer terjadi pada 74 (23%) dari 322 bayi pada grup ursodeoksikolat dan 85 (27%) dari 318 bayi pada grup plasebo ( adjusted risk ratio 0,856 [95% konfidens interval 0,62-1,15]). Dilaporkan ada dua kejadian merugikan serius pada grup ursodeoksikolat dan enam kejadian merugikan serius pada grup plasebo; tapi kejadian merugikan serius tersebut tidak berkaitan dengan terapi/intervensi.

Kesimpulan: Terapi dengan asam ursodeoksikolat tidak mengurangi luaran perinatal yang merugikan pada wanita hamil dengan kolestasis intrahepatik. Oleh karena itu, penggunaan asam ursodeoksikolat secara rutin untuk kondisi tersebut perlu dipertimbangkan kembali.

Ulasan Alomedika

Kolestasis intrahepatik saat hamil merupakan kelainan liver spesifik yang paling umum ditemui saat masa hamil. Pada umumnya, klinisi meresepkan asam ursodeoksikolat untuk penatalaksanaan kondisi tersebut. Namun, basis bukti yang merekomendasikan penggunaan asam ursodeoksikolat ternyata masih kurang. Penelitian ini bermaksud untuk untuk mengevaluasi apakah asam ursodeoksikolat mampu mengurangi luaran perinatal yang merugikan pada wanita hamil yang mengalami kolestasis intrahepatik.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menerapkan percobaan buta-ganda, multisenter, kontrol plasebo secara acak pada 33 rumah sakit ibu dan anak (maternity hospital) yang ada di Inggris dan Wales. Kriteria inklusi partisipan adalah wanita hamil yang mengalami kolestatis intrahepatik, yang berusia 18 tahun ke atas dengan usia gestasional antara 20 hingga 40 minggu dan 6 hari, hamil tunggal atau kembar yang tidak disertai anomali fetal yang mematikan.

Partisipan dialokasikan secara acak 1:1 untuk mendapatkan asam ursodeoksikolat atau plasebo, dua tablet oral sehari dengan dosis ekivalen 500 mg dua kali sehari. Dosis tersebut bisa dinaikkan hingga maksimum atau diturunkan hingga batas minimum sesuai dengan penilaian para klinisi dengan batasan yang sudah ditentukan sebelumnya.

Luaran primer yang dievaluasi adalah gabungan/komposit kematian perinatal (kematian fetus in-utero setelah randomisasi atau kematian neonatus hingga 7 hari setelah lahir), persalinan prematur (<37 minggu usia gestasi), atau rawat inap neonatal sekurang-kurangnya 4 jam ( sejak lahir hingga dipulangkan dari rumah sakit). Setiap bayi dihitung/dinilai sekali dalam komposit di atas. Semua analisis dilaksanakan menurut prinsip intention-to-treat. Selain dari luaran primer, dilakukan pula subanalisis sekunder baik untuk maternal maupun perinatal.

Analisis dan presentasi hasil dilakukan menurut rekomendasi dari grup CONSORT. Analisis komparatif dilakukan dengan penyesuaian terhadap faktor minimisasi saat randomisasi dengan random effect. Luaran binary dianalisis menggunakan mixed-effect Poisson regression model dan dipresentasikan sebagai adjusted risk ratio (RR) dengan 95% confidence interval (CI). Sedangkan luaran kontinu dianalisis dengan mixed-effect linear regression model dan dipresentasikan pula sebagai adjusted RR dengan 95% CI.

Ulasan Hasil Penelitian

Sejak 23 desember 2015 hingga 7 agustus 2018, sebanyak 605 wanita berhasil direkrut dan dialokasikan secara acak untuk mendapatkan asam ursodeoksikolat (n=305) atau plasebo (n=300). Analisis luaran primer mencakup 304 wanita dan 322 bayi pada grup asam ursodeoksikolat, sedangkan di grup plasebo terdiri dari 300 wanita dan 318 bayi (consent/persetujuan untuk menggunakan data ditarik kembali oleh 1 wanita dan 2 bayi). Karakteristik dasar antara grup asam ursodeoksikolat dengan grup plasebo seimbang.

Insidens untuk luaran primer (kematian perinatal, persalinan prematur, atau rawat inap neonatal ≥ 4 jam) tidak berbeda secara signifikan di antara grup asam ursodeoksikolat dengan grup plasebo (Luaran komposit primer terjadi pada 74 (23%) dari 322 bayi pada grup ursodeoksikolat dan 85 (27%) dari 318 bayi pada grup plasebo (adjusted risk ratio 0,856 [95% konfidens interval 0,62-1,15]). Insidens untuk subanalisis sekunder untuk tiap komponen luaran primer konsisten (tidak berbeda secara signifikan) di antara kedua grup demikian pula untuk subanalisis luaran sekunder.

Dilaporkan ada dua kejadian merugikan serius pada grup terapi ursodeoksikolat dan enam kejadian merugikan serius pada grup plasebo; tapi kejadian merugikan serius tersebut tidak berkaitan dengan terapi/intervensi.

Hasil penelitian menekankan bahwa meskipun aman digunakan, asam ursodeoksikolat tidak terbukti efektif dalam mengurangi luaran merugikan baik perinatal maupun maternal pada kasus kolestatik intrahepatik kehamilan.

Kelebihan Penelitian

Kekuatan penelitian ini terletak pada desain penelitian yang digunakan. Metode randomisasi buta acak (baik partisipan, provider kesehatan hingga analis data), kontrol plasebo dan multisenter termasuk analisis sensitivitas data berperan besar dalam mengurangi dampak bias baik mulai dari bias seleksi, bias performa intervensi, bias deteksi luaran hingga bias dalam pelaporan hasil penelitian. Kelebihan lainnya adalah penelitian ini memperluas hasil (lewat pelaporan luaran subanalisis komponen luaran primer maupun sekunder termasuk analisis konsentrasi serum asam empedu, pengurangan rasa gatal/maternal itch score, serum alanin transaminase, hingga subanalisis menurut konsentrasi serum asam empedu) dan memperbaiki metode analisis sebelumnya (kurangnya data penelitian acak terkontrol).

Limitasi Penelitian

Limitasi pada penelitian ini terletak pada insufisiensi power dari kalkulasi sampel yang digunakan. Insiden dari luaran primer pada grup kontrol lebih rendah daripada hasil estimasi yang diterapkan pada kalkulasi ukuran sampel. Hal tersebut menggarisbawahi bahwa estimasi sampel masih kurang untuk mengukur event rate luaran primer.

Selain itu, pendekatan pragmatis diagnosis kolestasis intrahepatik kehamilan yang digunakan pada penelitian ini secara eksklusif hanya memasukkan gejala pruritus dan peningkatan konsentrasi serum asam empedu sedangkan kriteria tersebut tidak mengikuti secara seksama definisi yang sesungguhnya (diagnosis eksklusi dari penyakit liver lain). Baseline penelitian ini tidak melakukan pemeriksaan tambahan untuk mengeksklusi kemungkinan adanya penyakit liver kronis (hepatitis B dan hepatitis C) selain dari kolestasis intrahepatik kehamilan misalnya pemeriksaan profil virus hepatitis, ultrasonografi atau biomarker terhadap primary biliary cholangitis yang mana bisa menyebabkan pruritus dan peningkatan konsentrasi asam empedu juga. Hal ini mengindikasikan bahwa bisa saja ada penyakit liver kronis lain yang ikut serta secara tidak sengaja dalam analisis penelitian.

Aplikasi hasil penelitian di Indonesia

Penggunaan asam ursodeoksikolat (UDCA) untuk penatalaksanaan kolestasis intrahepatik pada kehamilan sudah umum digunakan di Indonesia, apalagi disokong dengan sudah tersedianya produk generik. Namun, dengan adanya hasil penelitian ini (efikasi yang tidak terbukti mempengaruhi luaran perinatal) dan biaya obat yang tidak murah, maka diperlukan pertimbangan kembali tentang penggunaan UDCA terhadap kasus serupa.