Kerentanan Gangguan Neurodevelopmental pada Prematuritas

Pada trimester ke-3 kehamilan (28–40 minggu), jaringan otak mengalami pertumbuhan yang sangat pesat, hingga mencapai 2 kali ukuran sebelumnya. Proses myelinasi juga dimulai pada usia gestasi 28 minggu sampai akhir kehamilan.[7,8] 

Bayi prematur akan lahir dengan keadaan sel-sel neuron yang masih imatur dengan proses myelinasi yang terganggu, padahal proses ini berperan krusial dalam diferensiasi akson. Selain itu, sel-sel neuron yang imatur memiliki gangguan regenerasi dan perbaikan sel, sehingga lebih rentan mengalami kematian sel.[3,5,8,9]

Hasil studi MRI pada bayi prematur juga menunjukkan berkurangnya ukuran di beberapa regio otak, seperti korteks serebri, substansia alba, thalamus, dan ganglia basalis. Hal ini terjadi karena gangguan pertumbuhan sel-sel neuron.[9]

Efek Neuroprotektif Magnesium Sulfat pada Prematuritas

Pemberian magnesium sulfat (MgSO4) antenatal dilaporkan dapat mengurangi risiko komplikasi neurologis pada bayi prematur, tanpa meningkatkan mortalitas perinatal. Awalnya, hal ini diketahui setelah dilakukan observasi pada bayi prematur yang lahir dari ibu preeklampsia yang mendapatkan MgSO4 antenatal. Ditemukan bahwa persentase cerebral palsy (CP) dan perdarahan intraventrikular lebih rendah pada janin ibu yang mendapat MgSO4 dibandingkan yang tidak.[3,10–13]

Selanjutnya, berbagai uji klinis dan meta analisis dilakukan mengenai manfaat pemberian MgSO4 antenatal pada persalinan preterm. Studi-studi tersebut menyimpulkan bahwa pemberian MgSO4 antenatal dapat mengurangi kejadian CP dan disfungsi motorik kasar pada bayi prematur hingga 30-40% tanpa efek samping perinatal yang signifikan.[5,10,14–16,20]

Basis Bukti Ilmiah

Sebuah meta analisis mencoba mengevaluasi efek neuroprotektif dari magnesium sulfat (MgSO4) antenatal pada prematuritas. Didapatkan 5 uji klinis dengan total 5.235 bayi. Hasil analisis berdasarkan usia kehamilan menunjukkan bahwa aparan in utero MgSO4 pada usia kehamilan 32-34 minggu tidak menurunkan angka kematian ataupun cerebral palsy (CP).

Hasil yang sama juga didapatkan pada usia kehamilan di bawah 30 minggu. Akan tetapi, ketika hanya uji klinis neuroproteksi dianalisis (4.324 bayi), didapatkan bahwa penggunaan MgSO4 mampu menurunkan risiko CP dan kematian. Number needed to treat (NNT) untuk mencegah 1 kasus CP pada bayi yang hidup hingga usia 18-24 bulan adalah 46 untuk paparan pada usia kehamilan di bawah 30 minggu dan 56 untuk paparan pada usia kehamilan 32-34 minggu.[17]

Wolf et al. melakukan tinjauan sistematik dan meta analisis untuk mengevaluasi efek neuroprotektif MgSO4 pada kehamilan yang terancam mengalami persalinan preterm. Studi ini berhasil mengidentifikasi 6 uji klinis dengan total sampel 5.917 perempuan. Hasil analisis menunjukkan bahwa penggunaan MgSO4 pada wanita hamil yang terancam mengalami persalinan preterm mampu menurunkan risiko CP pada janin mereka dengan risk ratio (RR) 0,68. [10]

Berdasarkan bukti ilmiah yang ada, WHO akhirnya merekomendasikan pemberian MgSO4 pada imminent preterm birth, yaitu dilatasi serviks ≥4 cm dengan atau tanpa ketuban pecah dini atau persalinan preterm yang direncanakan, untuk usia gestasi < 32 minggu dengan indikasi neuroprotektif. Pada bulan Maret 2010, the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) juga menyetujui penggunaan MgSO4 antenatal untuk indikasi neuroprotektif pada persalinan preterm.[3,10,14,16,19,20]

Pemberian MgSO4 yang disarankan adalah dengan dosis terkecil yang efektif, dimulai 4 gram loading dose selama 20–30 menit dengan atau tanpa rumatan 1 gram/jam sampai maksimum 24 jam. Pemberian dapat dihentikan setelah bayi lahir dengan batas pemberian 24–48 jam.[1–3,10,11,14,19,20]

Mekanisme Neuroprotektif Magnesium Sulfat (MgSO4)

Magnesium sulfat (MgSO4) dapat melewati sawar darah plasenta dan memberikan berbagai efek, seperti vasodilatasi pembuluh darah serebral dan umbilikal, sehingga mencegah atau menghambat terjadinya kematian sel akibat iskemia. Pemberian MgSO4 juga mengurangi jumlah sitokin proinflamasi, dan menghambat influks kalsium ke dalam sel. Berkurangnya influks kalsium ke dalam sel menyebabkan terjadinya relaksasi otot polos.[4,12,13,15]

Pada keadaan iskemia, neurotransmiter, seperti glutamat, diproduksi sel neuron presinaps dalam jumlah besar dan mengaktivasi reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) secara berlebihan. Aktivasi ini menyebabkan kanal kalsium terbuka dan mengawali terjadinya akumulasi kalsium di dalam sel yang akan berujung pada kematian sel. Ion magnesium menghambat aktivasi reseptor NMDA, sehingga akumulasi kalsium tidak terjadi.[3,13,18]

Hal lain yang menyebabkan bayi prematur rentan mengalami kerusakan saraf adalah kebutuhan oksigen yang tinggi yang tidak tercapai pada keadaan hipoperfusi. MgSO4 mencegah terjadinya defisiensi oksigen pada sel otak dengan mengurangi kebutuhan konsumsi oksigen. Blok reseptor NMDA juga menurunkan metabolisme sel neuron, sehingga mengurangi kebutuhan oksigennya.[3,13]

MgSO4 juga “membantu” proses maturasi otak pada bayi prematur dengan  menstimulasi faktor neurotropik sehingga menstimulasi neurogenesis. Pada sampel darah yang diambil dari tali pusat bayi prematur yang terpapar MgSO4 antenatal, ditemukan adanya peningkatan brain-derived neurotrophic factor (BDNF). BDNF adalah neurotropin yang protektif terhadap neonatal-hypoxic brain injury berdasarkan percobaan in vivo.[3,4]

Efek Samping Magnesium Sulfat pada Ibu Hamil

Magnesium sulfat (MgSO4) memiliki dosis terapeutik yang sempit, sehingga pemberiannya harus disertai dengan pemantauan dan observasi yang ketat. Komplikasi yang sering ditemukan adalah flushing, serta mual dan muntah, namun hal ini dapat dikurangi dengan menurunkan kecepatan pemberian. Penurunan kecepatan pemberian tidak mempengaruhi efek neuroprotektifnya.[4,15,19]

Wanita yang mendapatkan MgSO4 berisiko 2 kali lipat untuk mengalami hipotensi, takikardi, depresi napas, ketidaknyamanan pada area injeksi, mengantuk, nyeri kepala, pusing, rasa kering pada mukosa oral, dan penglihatan buram. Mereka juga 5 kali lipat lebih berisiko mengalami flushing, rasa hangat, dan berkeringat, serta 15 kali lipat lebih berisiko mengalami rasa gatal, kesemutan, dan lemah pada otot. Efek samping ini bersifat sementara dan hilang dengan penghentian terapi.[15]

Efek samping serius yang jarang namun pernah terjadi adalah depresi napas, edema paru, dan henti jantung (cardiac arrest). Karena adanya risiko ini, pemantauan selama pemberian perlu dilakukan. Pemantauan meliputi tanda-tanda vital dan observasi maternal lain, serta denyut jantung janin. Kalsium glukonas sebagai antidot harus tersedia selama pemberian MgSO4. Oliguria dan bradipnea menjadi indikasi untuk menghentikan terapi.[3–5]

Efek Samping Magnesium Sulfat pada Neonatus

Pada neonatus, efek samping serius yang pernah ditemukan adalah perforasi usus spontan setelah pemberian MgSO4 antenatal.  Akan tetapi, hal ini hanya dilaporkan pada satu studi dan terjadi pada bayi dengan berat badan lahir sangat rendah. Hal ini terjadi pada pemberian MgSO4 dengan loading dose 6 gram dan rumatan 2 gram/jam.[15]

Studi lain yang dilakukan pada 756 neonatus dengan usia gestasi saat kelahiran bervariasi (antara <26 minggu dan 26-31 minggu), menemukan bahwa pemberian MgSO4 tidak memengaruhi risiko necrotizing enterocolitis (NEC) maupun perforasi spontan gastrointestinal.

Awalnya, diperkirakan ion magnesium yang antagonis dengan ion kalsium mengganggu interaksi aktin dan miosin, mengurangi kontraktilitas usus, dan mengurangi aliran darah mesenterik. Maka dari itu, ditakutkan akan menyebabkan hipomotilitas usus yang menyebabkan peningkatan absorpsi air, pembentukan stool plugs, dan bacterial overgrowth.[14,15]

Magnesium Sulfat Sebagai Strategi Preventif yang Cost-Effective

Selain tingginya risiko cerebral palsy (CP) pada bayi yang lahir prematur, biaya yang harus dikeluarkan untuk perawatan seumur hidup pada anak dengan CP juga tidak sedikit. Rerata pengeluaran untuk satu pasien dengan CP seumur hidup pada negara maju mencapai USD 9 juta.[3]

Pemberian MgSO4 antenatal pada kelahiran prematur, menurut berbagai studi, dapat memperbaiki luaran neurodevelopmental anak, terutama risiko CP. Dibandingkan dengan akumulasi biaya yang harus dikeluarkan untuk perawatan CP, pemberian MgSO4 antenatal sebagai tindakan preventif jauh lebih murah dengan efek samping janin yang relatif minimal.

Studi yang dilakukan pada 10.000 ibu hamil yang berisiko persalinan preterm dan diberikan MgSO4 antenatal, menemukan bahwa sedikitnya USD 1,8 juta telah dihemat.[15]

Kesimpulan

Magnesium sulfat (MgSO4) diduga dapat mencegah hipoperfusi otak janin, mencegah apoptosis neuron, dan membantu proses maturasi otak janin yang terancam lahir prematur. Tinjauan sistematik dan meta analisis yang dilakukan pada berbagai uji klinis menunjukkan bahwa pemberian MgSO4 antenatal mampu menurunkan risiko kematian dan cerebral palsy (CP) pada bayi prematur.

World Health Organization (WHO) dan The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) juga telah merekomendasikan pemberian MgSO4 dengan indikasi neuroprotektif pada ibu yang terancam mengalami persalinan preterm.