Latar Belakang: Keamanan dan efikasi penggunaan glukokortikoid antenatal pada wanita yang berisiko mengalami persalinan preterm di negara dengan sumberdaya rendah masih belum jelas.

Metode: Penelitian ini adalah uji klinis acak yang dilakukan di banyak negara, yang melibatkan wanita hamil berisiko mengalami persalinan preterm, dengan usia kandungan 26 minggu 0 hari hingga 33 minggu 6 hari. Peserta penelitian diberikan salah satu dari dexamethasone atau plasebo yang diinjeksikan secara intramuskular. Luaran primer penelitian ini adalah kematian neonatus, kematian bayi apapun (stillbirth ataupun kematian neonatus), dan kemungkinan terjadinya infeksi maternal. Luaran primer infant mengaplikasikan hipotesis superioritas, dan luaran primer maternal mengaplikasikan hipotesis nonsuperioritas.

Hasil: Uji klinis dihentikan pada analisis interim kedua untuk manfaat. Randomisasi dilakukan pada sebanyak 2852 wanita dan 3070 janin yang dikandungnya, dari 29 rumah sakit sekunder dan tersier di seluruh Bangladesh, India, Kenya, Nigeria, dan Pakistan. Kematian neonatus terjadi pada 278 dari 1417 bayi (19,6%) pada kelompok dexamethasone dan 331 dari 1406 bayi (23,5%) pada kelompok plasebo (risiko relatif 0,84; interval kepercayaan 95%, 0,72-0,97; p=0,03). Kematian bayi apapun terjadi pada masing-masing 393 dari 1532 bayi (25,7%) pada kelompok dexamethasone dan 444 dari 1519 bayi (29,2%) pada kelompok plasebo (risiko relatif 0,88; interval kepercayaan 95%, 0,78–0,99;p=0.04). Insidensi kemungkinan terjadinya infeksi bakteri maternal tidak berbeda signifikan pada kelompok dexamethasone dan plasebo (4,8% vs 6,3%, risiko relatif 0,76) Temuan ini konsisten dengan noninferioritas (P=0.002). Kematian neonatus dini, distres pernapasan berat pada 24 jam, hipoglikemia neonatal pada 6 jam, resusitasi saat kelahiran, dan penggunaan ventilasi tekanan positif kontinyu ditemukan lebih rendah pada kelompok dexamethasone. Efek samping tidak berbeda bermakna antara kedua kelompok uji.

Kesimpulan: Penggunaan dexamethasone antenatal pada wanita dengan risiko persalinan preterm di negara dengan sumber daya rendah menghasilkan risiko kematian neonatus dan kematian apapun yang lebih rendah dibandingkan plasebo, tanpa peningkatan risiko infeksi bakteri maternal.

Ulasan Alomedika

Persalinan preterm merupakan salah satu penyebab utama mortalitas pada neonatus. Bayi yang lahir prematur juga lebih berisiko mengalami morbiditas seperti peningkatan risiko infeksi, distres napas, cerebral palsy, dan keterlambatan tumbuh kembang. Pemberian glukokortikoid antenatal telah lama dipercaya mampu menurunkan risiko mortalitas dan morbiditas akibat prematuritas. Studi ini dilakukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan penggunaan dexamethasone pada wanita yang berisiko mengalami persalinan preterm dan tinggal di negara dengan sumber daya rendah.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini merupakan uji klinis acak terkontrol dengan penyamaran ganda. Studi dilakukan pada 29 rumah sakit tingkat sekunder dan tersier di 6 situs studi di Bangladesh, India, Kenya, Nigeria, dan Pakistan.

Partisipan yang diikutkan dalam penelitian adalah wanita hamil dengan janin hidup yang berisiko mengalami persalinan preterm, usia kehamilan antara 26 minggu 0 hari hingga 33 minggu 6 hari. Kriteria inklusi mencakup rencana persalinan dalam 48 jam, baik karena ada ketuban pecah dini preterm, persalinan spontan, ataupun persalinan yang disarankan oleh petugas kesehatan. Usia kehamilan dikonfirmasi dengan USG paling awal atau saat pasien datang ke rumah sakit untuk bersalin. Pasien dieksklusi jika memiliki tanda infeksi berat, ada anomali mayor pada fetus, riwayat penggunaan glukokortikoid dalam waktu dekat, berpartisipasi dalam uji klinis lain, atau memiliki kontraindikasi terhadap steroid.

Randomisasi dilakukan sehingga partisipan akan mendapat dexamethasone 6 mg diberikan secara intramuskular ataupun plasebo yang identik. Intervensi diberikan setiap 12 jam hingga maksimal 4 kali atau sampai pasien bersalin atau pulang dari rumah sakit.

Luaran primer yang diukur dalam studi ini adalah kematian neonatus, kematian bayi apapun (baik stillbirth ataupun kematian neonatus), dan infeksi bakteri maternal. Infeksi maternal didefinisikan sebagai demam atau infeksi yang dicurigai atau terkonfirmasi secara klinis, yang menyebabkan partisipan mendapat antibiotik.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari sebanyak 2852 peserta penelitian, losses to follow up terjadi <1%.  Kematian neonatus terjadi pada 19,6% (278 dari 1417) bayi di kelompok dexamethasone dan 23,5% (331 dari 1406) bayi di kelompok placebo (p=0,03). Kematian bayi apapun didapatkan pada 25,7% kelompok dexamethasone dan 29,2% kelompok plasebo (p=0,04). Hasil ini berarti kelompok dexamethasone mengalami kematian neonatus dan kematian bayi apapun yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok plasebo.

Luaran primer maternal, yaitu infeksi pada ibu, didapati sebesar 4,5% pada kelompok dexamethasone dan 6,4% pada kelompok plasebo (p=0,002 untuk noninferioritas). Hasil ini menunjukkan bahwa risiko infeksi maternal tidak meningkat pada pasien yang mendapat dexamethasone antenatal.

Studi ini juga menemukan bahwa pasien yang mendapat dexamethasone antenatal memiliki risiko lebih rendah dalam hal kematian neonatus dini, distres pernapasan berat pada 24 jam, hipoglikemia neonatal pada 6 jam, resusitasi saat kelahiran, dan penggunaan ventilasi tekanan positif kontinyu. Selain itu, tidak ditemukan adanya perbedaan bermakna terkait efek samping pada kedua kelompok uji.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini adalah pada metodologi yang dipilih. Uji klinis acak dengan kontrol plasebo dan penyamaran ganda, dilakukan multisenter, serta dengan total subjek 2852 orang, akan memberikan hasil studi kekuatan bukti yang adekuat.

Rumah sakit sekunder dan tersier yang menjadi setting penelitian juga lebih sesuai dengan realita di lapangan, karena pasien ibu hamil yang berisiko mengalami persalinan preterm umumnya akan ditangani di setting tersebut.

Kelebihan lain dari studi ini adalah bahwa obat yang diberikan, baik dexamethasone ataupun plasebo, datang dari sumber yang sama. Hal ini mengeliminasi faktor perancu seperti komposisi, preparat, dan produsen obat yang berbeda.

Penelitian ini juga memberi jawaban atas perdebatan klinis penting mengenai keuntungan dan kerugian dari pemberian dexamethasone antenatal untuk ibu hamil yang berisiko mengalami persalinan preterm di negara dengan sumber daya yang rendah. Selama ini, beberapa ahli mengkhawatirkan bahwa pemberian glukokortikoid antenatal pada persalinan preterm akan meningkatkan risiko infeksi maternal dan kejadian kematian bayi. Studi ini mampu membuktikan hasil yang sebaliknya. Dexamethasone antenatal memiliki efikasi yang baik dalam menurunkan mortalitas dan morbiditas pada bayi, tanpa adanya peningkatan risiko infeksi maternal.

Limitasi Penelitian

Salah satu kelemahan penelitian ini adalah tidak mencantumkan cara melakukan randomisasi. Untuk penelitian sebesar ini, randomisasi idealnya dilakukan oleh komputer dan bukan oleh lembaga independen.

Selain itu, peneliti tidak memisahkan partisipan yang mengandung janin tunggal dengan janin multipel. Hal ini mungkin saja mempengaruhi luaran klinis dari partisipan.

Sebanyak 29 Rumah Sakit layanan sekunder dan tersier di 6 negara yang dianggap memiliki sumber daya rendah digunakan sebagai tempat penelitian. Namun, peneliti tidak mencantumkan alasan dipilihnya 6 negara tersebut untuk mewakili low resource country. Penelitian ini dilakukan secara multicenter dan multicountry, tetapi beberapa negara yang dijadikan tempat penelitian memiliki jarak dan masih dalam tata letak geografi yang berdekatan, serta tidak mewakili berbagai etnisitas.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Berbagai wilayah di Indonesia masih memiliki sumber daya yang rendah. Angka kematian ibu dan anak di Indonesia juga relatif masih tinggi. Oleh karenanya, hasil studi ini sangat bisa diterapkan di Indonesia untuk menurunkan mortalitas dan morbiditas akibat persalinan preterm. Dexamethasone sediaan injeksi juga merupakan obat yang mudah didapatkan, sehingga penerapan hasil penelitian ini semakin memungkinkan di Indonesia. Studi ini menunjukkan bahwa penggunaan dexamethasone antenatal di negara dengan sumber daya rendah mampu meningkatkan luaran pada janin, tanpa menyebabkan peningkatan risiko infeksi maternal.