ERA merupakan vasodilator kuat yang mampu menyebabkan dilatasi dan remodelling struktur arteri pulmonal serta menghambat proliferasi sel. Dua jenis reseptor endothelin yang ada dalam tubuh adalah reseptor endothelin tipe A (ETA) dan tipe B (ETB).[1,4-6]

ETA merupakan reseptor endothelin yang banyak ditemukan di sel otot polos vaskular dan berperan dalam proses vasokonstriksi. Sementara itu, ETB banyak ditemukan di sel endothelium dan berperan dalam vasodilatasi dengan cara merangsang rilis agen vasodilatasi seperti nitric oxide dan prostasiklin.[1,4-6]

Bukti Efektivitas Endothelin Receptor Antagonist atau ERA untuk Terapi Hipertensi Arteri Pulmonal

Bosentan merupakan obat golongan ERA pertama yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan sebagai terapi hipertensi arteri pulmonal pada tahun 2001. Setelah itu, berbagai obat golongan ERA yang baru seperti sitaxentan, ambrisentan, dan macitentan dikembangkan dan dipelajari dalam berbagai uji klinis untuk terapi hipertensi arteri pulmonal.[4-6]

Liu, et al. melaporkan bahwa penggunaan ERA pada 3.322 responden yang menderita hipertensi arteri pulmonal idiopatik atau sekunder dengan kelas fungsional WHO II dan III menunjukkan efektivitas yang lebih baik daripada penggunaan plasebo. ERA terbukti menghasilkan peningkatan kapasitas latihan fisik (pengukuran 6-minute distance), perbaikan status hemodinamik kardiopulmonal, dan penurunan risiko perburukan kelas fungsional WHO/NYHA.[1]

Penelitian Liu, et al. tersebut juga menyimpulkan bahwa penggunaan kombinasi ERA dan phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE5i) berupa sildenafil dan tadalafil berpotensi memberikan efek yang menguntungkan bagi pasien hipertensi arteri pulmonal.[1]

Penelitian Frants RP, et al. membandingkan penggunaan ERA (ambrisentan, bosentan, atau macitentan) dan PDE5i (sildenafil atau tadalafil) terhadap 2.333 pasien hipertensi arteri pulmonal primer maupun sekunder. Penelitian ini menunjukkan bahwa responden yang menggunakan ERA memiliki derajat kepatuhan minum obat yang lebih tinggi daripada kelompok PDE5i. Hal ini menghasilkan penurunan risiko rawat inap di rumah sakit serta pencegahan komplikasi lebih lanjut.[7]

Profil Keamanan Endothelin Receptor Antagonist atau ERA

Meskipun obat golongan ERA menunjukkan efektivitas yang baik untuk terapi hipertensi arteri pulmonal, beberapa studi melaporkan adanya efek samping seperti gangguan fungsi hati, edema perifer, dan anemia.[4-6]

Gangguan Fungsi Hati

Gangguan fungsi hati telah ditemukan pada beberapa pasien hipertensi arteri pulmonal yang mendapatkan ERA. Tanda gangguan fungsi hati akibat ERA adalah peningkatan SGOT atau SGPT sebanyak 3–5 kali lipat nilai rujukan, peningkatan kadar bilirubin sebanyak 2 kali lipat nilai rujukan, serta adanya tanda gagal hati.[1,2,4-6,8]

Sitaxentan merupakan obat golongan ERA yang pertama kali ditarik dari pasaran di seluruh dunia pada tahun 2009 karena efek gangguan fungsi hati irreversible yang dialami oleh salah satu pasien. Selain sitaxentan, beberapa studi juga melaporkan bahwa penggunaan bosentan 125 mg per 12 jam berisiko meningkatkan kejadian gangguan fungsi hati.[1,2,4-6,8]

Untuk menanggulangi efek samping berupa gangguan fungsi hati, FDA menyarankan untuk mengukur kadar SGOT dan SGPT sebelum memulai terapi dan untuk mengulang pemeriksaan tersebut setiap bulannya.[1,2,4-6,8]

Edema Perifer

Edema perifer merupakan salah satu efek samping yang paling sering terjadi pada pasien hipertensi arteri pulmonal yang mendapat ERA. Penggunaan ERA diduga berkaitan dengan efek kardiak, renal, atau vaskular yang menyebabkan penurunan kontraktilitas ventrikel kanan serta retensi cairan. Bila dibandingkan dengan bosentan dan macitentan, penggunaan ambrisentan 10 mg per 24 jam memiliki risiko yang lebih tinggi untuk menimbulkan edema perifer.[2,4-6]

Anemia

Mekanisme terjadinya anemia akibat ERA belum diketahui dengan jelas, tetapi ada teori yang menduga bahwa efek sekunder dari peningkatan retensi cairan akibat ERA bisa menyebabkan anemia. Penggunaan macitentan 10 mg per 24 jam menunjukkan risiko anemia yang lebih tinggi daripada bosentan dan ambrisentan.[2,4-6,8]

Untuk menanggulangi efek samping anemia ini, FDA menyarankan pengukuran kadar hemoglobin pada bulan ke-1 dan bulan ke-3, yang dilanjutkan dengan pemeriksaan ulang setiap 3 bulan.[2,4-6,8]

Kesimpulan

Obat golongan endothelin receptor antagonist atau ERA seperti bosentan, sitaxentan, ambrisentan, dan macitentan telah terbukti memiliki efektivitas yang baik dalam terapi hipertensi arteri pulmonal. Obat golongan ERA dapat menghasilkan penurunan tekanan darah, perbaikan kapasitas latihan fisik, perbaikan status hemodinamik kardiopulmonal, dan perlambatan progresivitas penyakit.

Namun, ada cukup banyak laporan mengenai efek samping obat golongan ERA, seperti gangguan fungsi hati, edema perifer, dan anemia. Oleh karena itu, pengawasan saat penggunaan ERA harus dilakukan sesuai anjuran FDA, misalnya dengan mengulangi pemeriksaan fungsi hati dan pemeriksaan hemoglobin secara berkala sambil memantau ada tidaknya progresivitas hipertensi arteri pulmonal.