Latar belakang: Penurunan dosis atau penghentian obat (dose reduction or discontinuation/DRD) pada fase awal setelah remisi episode psikotik pertama (first-episode psychosis/FEP) meningkatkan risiko kekambuhan dalam jangka pendek. Kontroversi muncul mengenai potensi manfaat pemberian antipsikotik dalam jangka panjang karena beberapa studi menunjukkan temuan yang saling bertentangan.

Tujuan: Membandingkan efek jangka pendek dan jangka panjang antara kelompok DRD dan terapi pemeliharaan (maintenance) selama periode 4 tahun pada sejumlah subjek dengan riwayat episode psikotik pertama.

Metode: The Handling Antipsychotic Medication Long-Term Evaluation of Targeted Treatment (HAMLETT) merupakan uji klinis acak pragmatis tersamar tunggal (single blind), dengan alokasi 1:1, yang dilakukan di 26 unit khusus perawatan gangguan psikotik di Belanda sejak September 2017 hingga Maret 2023. Subjek penelitian yang telah mengalami remisi FEP, baik di layanan rawat inap atau rawat jalan, diikutsertakan dalam penelitian ini.

Kelompok DRD dalam periode waktu 12 bulan setelah remisi dibandingkan dengan kelompok yang mendapat terapi pemeliharaan selama 12 bulan. Luaran utama penelitian ini adalah penilaian kapasitas fungsi pasien (patient-rated functioning), diukur menggunakan World Health Organization Disability Assessment Schedule -2.0 (WHODAS-2). Luaran lain meliputi penilaian fungsi global oleh peneliti (Global assessment of functioning/GAF), kualitas hidup, kekambuhan, tingkat keparahan gejala, dan efek samping.

Hasil: Sejumlah 347 pasien diikutsertakan dalam penelitian, dengan pembagian secara acak menghasilkan 168 pasien berada di kelompok DRD dan 179 pasien di kelompok terapi pemeliharaan. Skor WHODAS-2 tidak menunjukkan interaksi waktu dan kondisi.

Pada tahun pertama, DRD berhubungan dengan risiko relaps yang lebih tinggi dan kualitas hidup yang lebih rendah. Pada tahun ketiga dan tahun keempat, temuan mengarah pada efek waktu nonlinier, menunjukkan fungsi global yang secara signifikan tampak lebih baik pada pasien dalam kelompok DRD, dengan kecenderungan serupa pada skor Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) di tahun keempat.

Kejadian serious adverse events dan efek samping didapatkan serupa antara kedua kelompok, yaitu 3 kematian terkonfirmasi akibat bunuh diri pada kelompok DRD, dibandingkan dengan 1 kematian akibat bunuh diri pada kelompok terapi pemeliharaan.

Kesimpulan: Uji klinis ini menemukan bahwa strategi DRD menimbulkan risiko kekambuhan dan penurunan kualitas hidup pada tahun pertama, namun menunjukkan fungsi yang dinilai oleh peneliti lebih baik pada tahun ketiga dan keempat, dengan tren serupa pada derajat keparahan gejala.

Karena dosis obat antipsikotik pada kedua kelompok sebanding sejak tahun pertama dan seterusnya, temuan ini bukan merupakan akibat langsung dari penggunaan dosis obat yang lebih rendah, melainkan mungkin mencerminkan suatu proses pembelajaran dalam penggunaan antipsikotik untuk lebih baik mengelola kerentanan terhadap gejala psikotik.

Hasil ini menunjukkan bahwa potensi aspek pembelajaran dan pemberdayaan dari strategi DRD perlu dipertimbangkan secara cermat dengan menyeimbangkannya terhadap risiko jangka pendek yang mungkin timbul.

Ulasan Alomedika

Keputusan untuk menurunkan dosis atau menghentikan antipsikotik pada pasien dengan episode psikosis pertama yang telah mencapai remisi merupakan dilema klinis yang sering dihadapi dalam praktik psikiatri. Pilihan ini menuntut keseimbangan antara risiko kekambuhan dan kebutuhan mempertahankan remisi serta fungsi psikososial optimal, dibandingkan dengan strategi terapi pemeliharaan jangka panjang yang berpotensi menimbulkan efek samping.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain uji klinis, di mana keseluruhan subjek penelitian tercatat telah mencapai remisi simptomatik selama 3 hingga 6 bulan, memiliki diagnosis schizophrenia, gangguan skizoafektif, gangguan skizofreniform, gangguan psikotik akut atau gangguan spektrum schizophrenia dan psikosis lainnya yang tidak terklasifikasi berdasarkan DSM-5, sekaligus dalam kategori episode pertama psikosis.

Subjek penelitian dirandomisasi dengan rasio 1:1 ke dalam kelompok terapi pemeliharaan (penurunan dosis ≤25%) atau kelompok DRD (penurunan dosis bertahap dengan pengurangan minimal 25% hingga dosis 0 atau hingga muncul kembali gejalanya). Periode intervensi berlangsung selama 6 bulan, dengan masa tindak lanjut selama 48 bulan. Apabila subjek penelitian tidak mengikuti ketentuan sesuai hasil randomisasi, mereka tetap dipertahankan dalam penelitian.

Analisis data berdasarkan prinsip intention-to-treat, menggunakan generalized linear mixed modelling dan model logistik. Seluruh analisis memasukkan skor awal (baseline) sebagai kovariat terpisah untuk menilai dampak ketidakseimbangan pada baseline, menggunakan R versi 4.3.2 melalui RStudio versi 2023.12.1.402 (Posit), dengan nilai P dua sisi < 0,05 dianggap bermakna secara statistik.

Ulasan Hasil Penelitian

Sebanyak 347 pasien dengan episode pertama psikosis diacak ke strategi DRD (n=168) atau terapi pemeliharaan (n=179). Pada akhir fase intervensi, dosis antipsikotik ekuivalen olanzapin lebih rendah pada kelompok DRD, dan 65,5% pasien berhasil menghentikan obat sepenuhnya (vs 27,4% pada pemeliharaan).

Secara klinis, pada tahun pertama DRD berhubungan dengan luaran yang lebih buruk, yaitu peningkatan risiko kekambuhan (OR 2,84; 95% CI 1,08–7,66) dan kualitas hidup yang lebih rendah. Namun, efek waktu bersifat nonlinier, yang mana mulai tahun ketiga dan keempat, kelompok DRD menunjukkan fungsi global yang lebih baik berdasarkan skor GAF, dengan tren perbaikan serupa pada keparahan gejala (PANSS) pada 48 bulan.

Dari sisi keamanan, kejadian self-harm, perilaku kekerasan, kontak dengan polisi, dan efek samping neurologis relatif serupa antar kelompok, meskipun terdapat lebih banyak kematian akibat bunuh diri pada kelompok DRD (3 vs 1 kasus).

Analisis per-protokol menguatkan temuan fungsi yang lebih baik (GAF lebih tinggi dan PANSS lebih rendah) pada kelompok DRD hingga 48 bulan, serta indeks massa tubuh lebih rendah pada awal follow-up. Analisis subkelompok menunjukkan pola manfaat jangka panjang pada laki-laki dan perempuan, meskipun laki-laki pada DRD mengalami kualitas hidup lebih rendah pada 6–12 bulan pertama.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini memiliki kelebihan berupa kekuatan metodologis berupa desain randomized clinical trial pragmatis multisenter dengan jumlah subjek penelitian dan follow up jangka panjang yang memadai.

Durasi tindak lanjut yang panjang (48 bulan) memungkinkan evaluasi luaran jangka pendek dan jangka panjang, suatu aspek yang relevan dalam pengelolaan episode psikosis pertama dan penggunaan antipsikotik. Meski begitu, follow up lebih panjang (hingga 7 tahun) mungkin lebih baik, yang mana dapat mengonfirmasi luaran dan temuan.

Lebih lanjut, analisis dilakukan berdasarkan prinsip intention-to-treat dengan model campuran untuk mengakomodasi pengukuran berulang, serta dilengkapi analisis per-protokol dan subanalisis (berdasarkan jenis kelamin dan diagnosis), sehingga memberikan gambaran efek intervensi terhadap fungsi, gejala, kualitas hidup, relaps, dan keamanan.

Limitasi Penelitian

Studi ini bersifat single-blind, sehingga potensi bias performa dan ekspektasi tidak sepenuhnya dapat dieliminasi. Tingkat kepatuhan terhadap protokol juga berbeda antar kelompok, dan sebagian pasien tidak mengikuti strategi yang diacak, yang dapat memengaruhi estimasi efek intervensi.

Selain itu, meskipun ukuran sampel relatif memadai, jumlah kejadian serius seperti bunuh diri rendah tetapi secara klinis bermakna, sehingga interpretasi aspek keamanan memerlukan kehati-hatian. Studi ini juga memiliki selection bias terhadap pasien yang secara klinis lebih stabil agar obat mereka dapat dihentikan, sehingga membatasi generalisasi hasil.

Generalisasi hasil juga mungkin terbatas pada populasi dengan episode psikosis pertama yang telah mencapai remisi dan tidak memiliki perilaku berbahaya berat, sehingga penerapan pada populasi dengan risiko klinis lebih tinggi perlu pertimbangan individual.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Dalam konteks praktik klinis di Indonesia, temuan ini mengindikasikan bahwa strategi dose reduction or discontinuation (DRD) dapat dipertimbangkan pada pasien tertentu. Studi ini menunjukkan bahwa penatalaksanaan yang kaku dan bersifat ‘pukul rata’ mengenai melanjutkan atau menghentikan antipsikotik perlu digantikan dengan pendekatan yang lebih individual.

Menurut hasil studi ini, strategi DRD tampaknya menguntungkan dalam jangka panjang, terutama jika dibarengi dengan pemantauan ketat, edukasi tanda relaps, serta akses layanan tindak lanjut yang memadai, mengingat adanya peningkatan risiko relaps pada tahun pertama.

Meski begitu, dalam mengimplementasikan temuan ini, dokter sebaiknya memastikan bahwa pasien memiliki akses ke fasilitas kesehatan dengan kapasitas monitoring yang baik, serta tetap mengutamakan keselamatan pasien dan mewaspadai perburukan gejala, termasuk risiko bunuh diri. Selain itu, juga masih diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai biomarker atau prediktor klinis untuk menilai risiko relaps atau efek samping serius pada tiap pasien.