Metode: Data bersumber dari studi kohort nasional Korea Selatan dengan propensity score matching. Melibatkan 132.316 pasien berusia di atas 18 tahun yang menjalani tes SARS-CoV-2 antara periode 1 Januari hingga 15 Mei 2020. Endpoint primer adalah positif SARS-CoV-2, sedangkan endpoint sekunder adalah luaran klinis COVID-19 derajat berat, yaitu mengalami rawat inap di unit rawat intensif, penggunaan ventilasi mekanis, atau kematian.

Hasil: Dari seluruh data kohort ditemukan 111.911 pasien tanpa PPI (non user), 14.163 pasien sedang menggunakan PPI saat ini (current user), dan 6.242 pasien dengan riwayat penggunaan PPI sebelumnya (past user). Setelah propensity score matching, didapatkan bahwa test positivity rate SARS-CoV-2 tidak berkaitan dengan penggunaan PPI saat ini ataupun riwayat penggunaan PPI sebelumnya. Namun, di antara pasien yang terkonfirmasi positif COVID-19, current user PPI berhubungan dengan peningkatan 79% risiko luaran klinis COVID-19 berat, sedangkan past user PPI tidak menunjukkan hubungan yang signifikan. Dari segi durasi penggunaan PPI, ditemukan peningkatan risiko sebesar 90% pada luaran klinis COVID-19 berat pada current user yang menggunakan PPI sejak 30 hari sebelumnya.

Kesimpulan: Penggunaan PPI (current user) berhubungan dengan peningkatan risiko luaran klinis COVID-19 berat, tetapi tidak meningkatkan kerentanan terhadap infeksi SARS-CoV-2. Hal ini menyiratkan bahwa para dokter perlu melakukan penilaian benefit-risk pemberian PPI sebagai manajemen penyakit terkait asam lambung (acid-related disorder) pada masa pandemi COVID-19.

Ulasan Alomedika

Saluran gastrointestinal merupakan salah satu entry dari infeksi SARS-CoV-2, sedangkan asam lambung merupakan salah satu pertahanan alami saluran gastrointestinal. Oleh karena itu, timbul kekuatiran bahwa pemberian PPI yang memiliki efek supresi asam lambung dapat meningkatkan risiko kerentanan terhadap COVID-19. Namun, belum ada laporan maupun konsensus tentang kemungkinan adanya efek penggunaan PPI pada risiko COVID-19. Penelitian ini bertujuan untuk memeriksa kemungkinan adanya hubungan tersebut.

Ulasan Metode Penelitian

Sumber data berasal dari studi kohort nasional Korea Selatan (korean national health insurance claims-based), yaitu dari semua individu yang menjalani tes SARS-CoV-2 sejak 1 Januari 2020 hingga 15 Mei 2020. Data dari tes pertama SARS-CoV-2 untuk setiap pasien didefinisikan sebagai entry date atau individual index date. Infeksi SARS-CoV-2 didefinisikan sebagai konfirmasi positif hasil tes real-time reverse transcriptase PCR assay menurut pedoman WHO.

Peneliti memeriksa semua jenis paparan PPI (esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, dexlansoprazole, laprazole, dan rabeprazole) yang diresepkan dalam waktu setahun sebelum tanggal indeks. Data tersebut kemudian dikelompokkan menjadi past user, current user,  dan non user. Definisi past user PPI adalah penggunaan PPI dalam rentang waktu 31−365 hari sebelum tanggal indeks. Current user PPI didefinisikan sebagai penggunaan PPI dalam rentang waktu 1−30 hari sebelum tanggal indeks. Sedangkan non user didefinisikan sebagai pasien yang tidak mendapat PPI dalam waktu 1 tahun sebelum tanggal indeks.

Analisis statistik menerapkan propensity score matching. Untuk keseimbangan karakteristik dasar grup dan mengurangi potential confounder, peneliti menggunakan logistic regression model, yaitu melakukan penyesuaian terhadap umur, jenis kelamin, alamat pasien (urban atau rural), riwayat diabetes melitus, penyakit kardiovaskuler, penyakit serebrovaskuler, penyakit paru obstruktif kronis (PPOK), hipertensi atau penyakit ginjal kronis, Charlson comorbidity index, serta penggunaan steroid, metformin, atau aspirin.

Peneliti memeriksa setiap propensity score matching dengan rasio 1:1, dengan menerapkan algoritma greedy nearest-neighbour, dan mengkalkulasi probabilitas antara grup current user PPI vs non user yang menjalani tes SARS-CoV-2; grup past PPI vs non user yang menjalani tes SARS-CoV-2; current user PPI vs non user yang terkonfirmasi positif COVID-19; past PPI vs non user yang terkonfirmasi positif COVID-19.

Endpoint primer adalah positif tes SARS-CoV-2. Endpoint sekunder adalah composite endpoint dari luaran klinis COVID-19 derajat berat, yaitu mengalami rawat inap di unit rawat intensif, penggunaan ventilasi mekanis, atau kematian. Data diolah dengan menggunakan logistic regression model dan diekspresikan sebagai adjusted Odds Ratio (aOR) dengan 95% confidence interval (95% CI).

Ulasan Hasil Penelitian

Jumlah keseluruhan pasien yang menjalani tes SARS-CoV-2 adalah 132.316 pasien. Dari jumlah tersebut ada 14.163 pasien current user PPI, 6.242 pasien past user PPI, dan 111.911 non user. Setelah propensity score matching,  tidak ditemukan perbedaan pada SARS-CoV-2 test positivity rate pada non user vs current user PPI (3,1% vs 2,6% atau aOR 0,90; 95% CI 0,78-1,01). Demikian pula untuk  SARS-CoV-2 test positivity rate pada non user vs past user PPI  (3,3% vs 3,1% atau aOR 0,94; 95% CI 0,77 hingga 1,15).

Dari data pasien yang menjalani tes SARS-CoV-2, ditemukan 4.785 pasien yang terkonfirmasi positif COVID-19. Setelah dilakukan propensity score matching, ditemukan bahwa current user PPI berhubungan dengan 79% peningkatan risiko luaran klinis COVID-19 berat (aOR 1,79; 95% CI 1,30-3,10) jika dibandingkan dengan past user PPI (aOR 1,18; 95% CI 0,27-5,13). Pada analisis subgrup, ditemukan adanya peningkatan risiko 90% untuk luaran klinis COVID-19 berat (aOR 1,90; 95% CI 1,46-2,77) pada pasien yang menggunakan PPI kurang dari 30 hari sebelumnya (current user PPI).

Kesimpulan penelitian ini menemukan bahwa penggunaan PPI tidak meningkatkan kerentanan pasien terhadap infeksi SARS-CoV-2. Namun, current user PPI berhubungan signifikan dengan peningkatan risiko luaran klinis COVID-19 yang berat, khususnya untuk penggunaan jangka pendek di bawah 1 bulan.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini merupakan studi skala luas pertama yang menginvestigasi hubungan antara penggunaan PPI dengan risiko COVID-19.

Limitasi Penelitian

Ada sejumlah limitasi pada penelitian ini. Pertama, data penggunaan PPI pasien hanya bersumber dari rekam medis elektronik, sehingga masih ada kemungkinan bahwa data tersebut bukan data aktual di lapangan. Kedua, belum ada analisis sensitivitas untuk tes SARS-CoV-2 yang digunakan pada studi kohort ini, hal ini memungkinkan adanya peluang bias hasil negatif atau positif palsu. Ketiga, belum diikutsertakan penyesuaian variable confounder factor seperti polimorfisme genetik, merokok, dan indeks massa tubuh yang bisa mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik PPI pada masing-masing individu. Keempat, studi kohort ini belum memasukkan riwayat penggunaan PPI jangka panjang (>1 tahun).  Kelima, temuan suseptibilitas/kerentanan antara PPI dan SARS-CoV-2 hanya berdasarkan data nasional di Korea Selatan, sehingga temuan ini belum dapat digeneralisir secara global.

Hal tersebut di atas menyiratkan adanya kemungkinan bias seleksi. Masih dibutuhkan penelitian lanjutan dengan metode penelitian yang lebih optimal dalam menginvestigasi asosiasi antara PPI dengan risiko COVID-19.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia. Terlebih PPI sudah lazim digunakan di seluruh pelosok negeri untuk kasus gastroesophageal reflux disease (GERD) termasuk untuk gejala gastrointestinal yang dijumpai pada pasien COVID-19. Meskipun demikian, dengan masih banyaknya limitasi yang ditemukan, hasil penelitian ini perlu diterjemahkan secara hati-hati pada praktek klinis. Hingga saat ini belum ada pedoman atau konsensus bersama tentang penghentian PPI pada kasus suspek maupun kasus konfirmasi positif COVID-19.