Racecadotril merupakan obat antidiare yang telah digunakan selama 2 dekade. Racecadotril memiliki potensi sebagai terapi simtomatik diare akut pada anak, namun bukti ilmiah yang ada masih menunjukkan hasil berbeda-beda terkait efikasinya.

Beberapa studi menunjukkan bahwa racecadotril memiliki efikasi yang baik dalam menurunkan risiko kegagalan rehidrasi, mengurangi volume tinja (stool output) saat diare, dan mempercepat waktu penyembuhan, tetapi ada pula studi yang menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna dengan placebo.[1,3-6]

Sekilas Mengenai Racecadotril

Secara farmakologi, racecadotril masuk dalam golongan obat antisekretorik. Racecadotril merupakan prodrug  yang akan diubah menjadi bentuk aktif thiorphan setelah terhidrolisis dalam plasma darah. Thiorphan berinteraksi dengan sistem neurotransmiter opioid di dinding saluran pencernaan, bekerja sebagai penghambat selektif enzim enkephalinase (enkephalinase inhibitor).[1,2,7]

Enkephalinase adalah enzim yang menyebabkan degradasi enkephalin. Enkephalin adalah peptida opioid endogen yang disekresi oleh myenterikum dan saraf submukosa saluran pencernaan. Ketika enkephalinase dihambat fungsinya, maka degradasi enkephalin akan berkurang. Enkephalin mencegah sekresi air dan elektrolit ke dalam lumen usus, sehingga bermanfaat mengurangi pengeluaran cairan saat diare dan mengurangi risiko dehidrasi.

Racecadotril diabsorpsi di usus halus dan diekskresi oleh ginjal. Berbeda dengan obat antidiare lain, racecadotril tidak mempengaruhi motilitas usus, tidak memperlambat waktu transit saluran pencernaan, dan tidak meningkatkan risiko pertumbuhan bakteri di usus halus.[1,4]

Efikasi Racecadotril untuk Diare Akut pada Anak

Kriteria efektivitas obat antidiare untuk anak yang ditentukan oleh WHO adalah berkurangnya durasi diare dan volume tinja yang dikeluarkan dengan efek samping seminimal mungkin. Di berbagai penelitian klinis, racecadotril yang ditambahkan ke terapi rehidrasi oral dilaporkan efektif mengurangi risiko dehidrasi dan kegagalan rehidrasi dengan menurunkan volume tinja yang dikeluarkan saat diare dan mempercepat penyembuhan diare.[1,5]

Sebuah meta analisis yang dipublikasikan pada tahun 2018 merangkum data dari 58 uji klinis di 9 negara berbeda. Hasil analisis menunjukkan bahwa racecadotril memiliki manfaat lebih dibandingkan terapi-terapi diare yang sudah ada, baik untuk pasien rawat jalan maupun rawat inap. Racecadotril mempercepat durasi penyembuhan dari 106,2 jam menjadi 78,2 jam (rerata reduksi 28 jam; ρ<0,0001 pada 24 penelitian klinis yang menggunakan parameter tersebut). Stool output setelah 48 jam berkurang secara signifikan sebanyak 53% pada kelompok yang diberikan racecadotril dibandingkan dengan kelompok placebo.[5]

Studi lain oleh Pienar et al juga menyimpulkan hasil serupa, yaitu racecadotril memiliki efikasi yang baik sebagai obat antidiare untuk pasien anak dan dapat digunakan sebagai terapi tambahan selain pemberian rehidrasi oral. Racecadotril menurunkan durasi diare dengan mean difference -53,48 jam dibandingkan dengan placebo atau tanpa intervensi apapun. Jumlah total tinja yang dikeluarkan pada kelompok racecadotril juga secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok placebo, dengan mean difference -150 g/kg.[8]

Berbeda dengan kedua studi di atas, sebuah uji klinis acak terkontrol di Kenya menyimpulkan bahwa racecadotril tidak mengurangi durasi dan keparahan gejala diare akut anak secara signifikan dibandingkan dengan placebo. Studi ini membandingkan pemberian racecadotril dengan placebo yang ditambahkan pada terapi standar diare akut anak berupa terapi rehidrasi oral dan pemberian zinc. Hari perawatan pasien di rumah sakit juga ditemukan tidak berbeda bermakna antara kedua kelompok penelitian.[9]

Tinjauan Cochrane terbaru terkait topik ini dipublikasikan pada tahun 2019 dan melibatkan total sampel 1.140 anak usia 3 bulan–5 tahun. Hasil analisis menunjukkan bahwa pemberian racecadotril berpotensi mengurangi risiko kegagalan rehidrasi (RR 0,41, dari 2 uji klinis acak terkontrol dengan total sampel 192 pasien).

Pada 2 studi lain yang dianalisis, pasien yang mendapatkan racecadotril memiliki total stool output lebih rendah dibandingkan kelompok placebo. Lama perawatan di rumah sakit hampir sama antara kelompok racecadotril dan placebo. Namun, peneliti Cochrane mengklasifikasikan bukti-bukti pada tinjauan tersebut sebagai derajat rendah, sehingga tidak dapat diperoleh kesimpulan pasti bahwa racecadotril bermanfaat untuk diare akut anak.[1]

Segi Biaya Kesehatan

Dari segi biaya, bukti ilmiah yang tersedia menunjukkan bahwa penambahan racecadotril dalam terapi diare akut anak dapat menghemat biaya perawatan dibandingkan hanya pemberian rehidrasi oral saja (cost-effective). Racecadotril juga dilaporkan mengurangi kebutuhan terapi rehidrasi intravena dibandingkan kelompok placebo. [3,10]

Penambahan racecadotril mengurangi biaya perawatan terkait diare akut hingga 380 poundsterling (~7.249.807 rupiah) dibandingkan hanya dengan pemberian rehidrasi oral. Biaya perawatan dapat berkurang karena kebutuhan konsultasi berulang dan perawatan sekunder menjadi lebih rendah pada kelompok racecadotril.[8,10]

Efek Samping dan Toleransi Penggunaan Racecadotril untuk Diare Akut pada Anak

Efek samping racecadotril yang paling banyak ditemukan di berbagai penelitian adalah urtikaria dan muntah. Pada penelitian Santos et al, ada 1 pasien dari kelompok rehidrasi oral + racecadotril yang mengalami peningkatan serum transaminase hingga membutuhkan rawat inap. Efek samping racecadotril lain yang bisa timbul adalah distensi abdomen, nyeri abdomen, dan konstipasi. Namun, insidensi efek samping tersebut tidak berbeda signifikan dengan kelompok pasien yang mendapatkan placebo. [1,8,11]

Sebuah meta analisis yang menyertakan data dari 5 penelitian (total sampel 949) menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan efek samping racecadotril dibandingkan dengan placebo. Dari segi keamanan untuk digunakan, racecadotril ditoleransi dengan baik oleh pasien anak usia 3 bulan ke atas.[1,5,8]

Penggunaan racecadotril pada pasien-pasien yang mengalami intoleransi fruktosa, defisiensi sukrase-isomaltase, dan sindrom malabsorpsi sebaiknya dihindari karena pada sediaan sachet terdapat kandungan sukrosa. Racecadotril sebaiknya juga tidak diberikan untuk pasien dengan riwayat alergi racecadotril dan pada anak-anak usia <1 bulan. Belum ada cukup penelitian mengenai pemberian racecadotril pada pasien-pasien dengan gangguan ginjal atau hepar.[4,8]

Perbandingan dengan Obat Antidiare Lain

Obat antidiare lain seperti adsorben (attapulgite, kaolin, smectite), antimotilitas (loperamide), dan bismuth subsalicylate, berpotensi menimbulkan efek samping berat pada anak-anak, sehingga penggunaannya tidak direkomendasikan. Efek samping distensi abdomen adalah efek samping yang sering kali muncul pada penggunaan  kelompok obat ini.

Penggunaan loperamide tidak direkomendasikan pada anak-anak karena potensi efek antimotilitasnya yang dapat menyebabkan konstipasi pasca diare akut. Di lain pihak, racecadotril tidak mempengaruhi motilitas usus.

Berbagai penelitian juga menunjukkan bahwa insidensi konstipasi akibat penggunaan loperamide lebih tinggi secara signifikan dibandingkan racecadotril. Insidensi efek samping lain juga didapat lebih rendah pada kelompok racecadotril dibandingkan loperamide.[4]

Penggunaan Racecadotril di Berbagai Negara

Penggunaan racecadotril sebagai terapi simptomatik diare telah dilakukan di negara-negara Eropa sejak 2 dekade lalu. Di Inggris, terapi racecadotril disetujui sebagai terapi simptomatik tambahan untuk diare akut anak (>3 bulan) sejak tahun 2012. The European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition juga menyatakan bahwa racecadotril dapat digunakan untuk penatalaksanaan diare akut pada anak.[10,12]

Selain di negara-negara Eropa, racecadotril juga telah digunakan di berbagai negara Amerika Selatan dan Asia. Racecadotril umumnya diberikan jika terapi standar diare akut seperti rehidrasi oral tidak memberikan perbaikan klinis yang signifikan.[1]

Racecadotril sudah tersedia di Indonesia, namun sediaan yang terdaftar di Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) adalah bentuk kapsul 100 mg. Di luar negeri, racecadotril untuk anak tersedia dalam bentuk granul untuk suspensi oral dalam sachet dengan dosis 10 mg dan 30 mg. Racecadotril dalam bentuk sediaan granul dapat dicampur dengan makanan atau dilarutkan dalam air putih kemudian diberikan ke anak.[13-15]

Dosis racecadotril untuk anak adalah 1,5 mg/kg/dosis dan diberikan sebanyak 3 kali sehari. Pemberiannya dilakukan dengan interval yang tetap dan tidak mengikuti frekuensi diare seperti obat antidiare lain. Durasi pengobatan pada berbagai penelitian adalah 5 hari atau sampai dengan anak 2 kali defekasi normal. Pengobatan racecadotril maksimal diberikan selama 7 hari.[1,13]

Ada usulan untuk memasukkan racecadotril sebagai bagian dari terapi diare akut pada anak karena bukti ilmiah menunjukkan bahwa obat ini efektif meredakan gejala diare, mengurangi biaya perawatan, dan memiliki profil keamanan dan toleransi yang baik pada anak-anak usia >3 bulan. Namun, sampai sekarang ini, petunjuk penatalaksanaan dari WHO tidak menyarankan pemberian obat antidiare apapun untuk anak usia < 5 tahun. Begitu pula dengan pedoman penatalaksanaan diare akut anak yang ada di Indonesia, tidak ada rekomendasi pemberian antidiare apapun termasuk racecadotril.[16-18]

Di negara lain seperti Malaysia, racecadotril telah diakui sebagai terapi simptomatik tambahan untuk diare akut anak usia > 3 bulan, melengkapi terapi utama rehidrasi oral dan terapi standar diare akut lainnya jika terapi-terapi standar tersebut tidak cukup untuk memperbaiki kondisi klinis pasien atau tidak ada terapi spesifik untuk penyebab diare.[3]

Kesimpulan

Berbagai bukti ilmiah yang ada menunjukkan bahwa racecadotril memiliki efikasi dan profil keamanan yang baik untuk digunakan sebagai terapi tambahan terhadap rehidrasi oral pada kasus diare anak. Walaupun begitu, kualitas bukti ilmiah ini masih rendah sampai moderat, dan terdapat juga studi yang tidak menunjukkan efikasi racecadotril dalam tata laksana diare anak.

Studi lebih lanjut dengan skala penelitian yang lebih besar masih dibutuhkan sebelum racecadotril bisa direkomendasikan secara rutin dalam tata laksana diare pada anak. Hingga kini, pedoman tata laksana diare anak yang dikeluarkan WHO juga masih belum memasukkan racecadotril sebagai terapi rutin untuk kasus diare anak.