Latar Belakang: hidrasi cairan dini yang agresif direkomendasikan secara luas untuk manajemen pankreatitis akut, tetapi bukti klinis untuk hal ini masih terbatas.

Metode: dari 18 pusat kesehatan, peneliti mengacak pasien pankreatitis akut untuk mendapatkan resusitasi cairan yang agresif atau moderat, dengan cairan Ringer laktat.

Resusitasi cairan agresif dilakukan dengan cara bolus 20 ml/kgBB yang kemudian dilanjutkan dengan cairan rumatan sebanyak 3 ml/kgBB/jam. Sementara itu, resusitasi cairan moderat dilakukan dengan cara bolus 10 ml/kgBB pada pasien yang mengalami hipovolemia atau tanpa bolus pada pasien yang normovolemia, lalu dilanjutkan dengan cairan rumatan sebanyak 1,5 ml/kgBB/jam pada seluruh pasien dalam kelompok ini.

Pasien dinilai kembali setelah 12, 24, 48, dan 72 jam. Resusitasi cairan lalu diubah sesuai dengan perkembangan klinis pasien. Luaran primer dari penelitian ini adalah terjadinya pankreatitis akut derajat sedang-berat dan derajat berat selama perawatan. Luaran keamanan (safety) utama yang dinilai adalah overload cairan.

Sampel penelitian yang direncanakan adalah 744 pasien, dengan analisis interim yang pertama dilakukan setelah sampel penelitian mencapai 248 pasien.

Hasil: sebanyak 249 pasien diikutkan dalam analisis interim. Penelitian lalu dihentikan karena luaran keamanan antara kedua grup ternyata berbeda bermakna, sedangkan luaran insiden pankreatitis derajat sedang-berat dan derajat berat antara kedua grup tidak berbeda bermakna.

Overload cairan terjadi pada 20,5% pasien yang diberikan resusitasi cairan agresif dan hanya terjadi pada 6,3% pasien yang diberikan resusitasi cairan moderat (adjusted relative risk 2,85; 95%CI 1,36–5,94; p=0,0004). Pankreatitis derajat sedang-berat dan derajat berat terjadi pada 22,1% kelompok resusitasi agresif dan 17,3% kelompok resusitasi moderat (adjusted relative risk 1,30; 95%CI 0,78–2,18; p=0,32).

Median durasi perawatan di rumah sakit adalah 6 hari (jarak interkuartil 4–8) pada kelompok resusitasi cairan agresif dan 5 hari (jarak interkuartil 3–7) pada kelompok resusitasi cairan moderat.

Kesimpulan: dalam uji klinis acak yang melibatkan pasien dengan pankreatitis akut ini, resusitasi cairan agresif secara dini menyebabkan insiden overload cairan yang lebih tinggi tanpa menghasilkan perbaikan luaran klinis pasien.

Ulasan Alomedika

Resusitasi cairan secara agresif pada pasien pankreatitis akut sering direkomendasikan oleh berbagai pedoman. Namun, bukti klinis tentang manfaat dan keamanan anjuran ini sebenarnya masih terbatas.

Uji klinis oleh de-Madaria, et al. ini dilakukan untuk membuktikan apakah resusitasi cairan secara agresif pada pasien pankreatitis akut memang lebih bermanfaat dan aman bila dibandingkan dengan resusitasi cairan secara moderat.

Ulasan Metode Penelitian

Uji klinis ini dilakukan secara acak, multicenter, paralel, terkontrol, dan open-label.  Kriteria inklusi adalah pasien pankreatitis akut sesuai kriteria Atlanta dengan usia ≥18 tahun, onset <24 jam, dan waktu penegakkan diagnosis <8 jam. Kriteria eksklusi adalah pankreatitis akut yang berderajat sedang-berat atau berat, pankreatitis kronis, gagal jantung, imbalance elektrolit, gagal ginjal kronis, penyakit liver kronis, dan komorbiditas serius yang menyebabkan harapan hidup <1 tahun.

Penentuan resusitasi cairan secara agresif atau moderat dilakukan secara acak menggunakan aplikasi komputer dengan rasio 1:1. Resusitasi cairan dilakukan dengan panduan suatu protokol yang terbagi antara grup resusitasi cairan agresif dan moderat. Pemberian resusitasi pada kedua grup tidak disamarkan (unblinded).

Pada grup resusitasi moderat, pemberian cairan disesuaikan dengan status cairan inisial pasien (hipovolemia atau normovolemia). Namun, pada grup resusitasi agresif, pemberian cairan tidak memandang status cairan inisial.

Status cairan pasien dinilai kembali pada jam ke-3, 12, 24, 48, dan 72. Asupan oral bisa diberikan 12 jam setelah nyeri abdomen membaik dan resusitasi cairan bisa dihentikan 8 jam setelah toleransi asupan oral baik.

Ulasan Hasil Penelitian

Sejak Maret 2020 hingga September 2021, ada 249 pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Sebanyak 122 pasien masuk ke dalam kelompok resusitasi agresif dan 127 pasien masuk ke kelompok resusitasi moderat. Median volume cairan resusitasi pada kelompok agresif adalah 7,8 liter dan pada kelompok moderat adalah 5,5 liter.

Luaran primer yang dinilai adalah ada tidaknya progresivitas pankreatitis akut menjadi derajat sedang-berat atau derajat berat selama perawatan. Sementara itu, luaran sekunder yang dinilai adalah ada tidaknya kegagalan organ persisten, SIRS (systemic inflammatory response syndrome) persisten, komplikasi lokal, dan perawatan di ICU.

Luaran utama tentang keamanan (safety) adalah overload cairan setelah resusitasi dan selama perawatan, yang didefinisikan sebagai adanya 2 dari 3 kriteria berikut:

• Gejala overload cairan seperti dyspnea
• Tanda overload cairan seperti edema perifer, rales paru, kenaikan JVP (jugular venous pressure)

• Bukti overload cairan pada pencitraan atau pemeriksaan hemodinamik

Hasil penelitian tidak menunjukkan perbedaan luaran primer yang signifikan antara kelompok pasien yang diberikan resusitasi agresif dan moderat (22,1% vs 17,3%; p=0,32). Untuk luaran sekunder secara umum, kelompok resusitasi agresif memiliki persentase kegagalan organ dan komplikasi lokal yang lebih tinggi daripada kelompok resusitasi moderat. Median durasi perawatan tidak berbeda jauh antara kelompok resusitasi agresif dan moderat (6 hari vs 5 hari).

Namun, untuk luaran keamanan utama, kelompok resusitasi agresif memiliki kejadian overload cairan yang secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok resusitasi moderat (20,5% vs. 6,5%; relative risk 2,85), sehingga penelitian akhirnya dihentikan.

Luaran keamanan utama tersebut mengukur relative risk tetapi tidak mengukur p-value. Padahal, tes kebermaknaan dengan p-value penting dilakukan untuk mengetahui apakah perbedaan bermakna atau tidak secara statistik. Tes kebermaknaan dapat menggunakan chi-square atau Fisher’s exact bila ada syarat yang tidak terpenuhi.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini adalah intervensi dilakukan secara acak dan sifatnya prospektif.  Selain itu, penelitian ini juga dilakukan secara multicenter di 4 negara berbeda yang memiliki ras berbeda. Hal ini meningkatkan validitas eksternal studi.

Penelitian ini juga memiliki protokol intervensi medis yang jelas, yakni berupa algoritme pemberian resusitasi cairan yang jelas dan protokol penanganan medis yang jelas bila overload cairan terjadi. Kriteria diagnosis dan klasifikasi keparahan pankreatitis akut menggunakan kriteria Atlanta juga dipaparkan dengan jelas.

Analisis dalam penelitian ini juga dilakukan dengan intention-to-treat, sehingga lebih menyerupai praktik nyata di lapangan bila dibandingkan dengan analisis per-protokol. Selain itu, luaran sekunder sudah ditentukan sebelum penelitian berjalan, sehingga mengurangi risiko bias akibat peneliti memilih-milih hasil yang diinginkan setelahnya.

Limitasi Penelitian

Penelitian ini awalnya memiliki target jumlah sampel sebanyak 744 pasien. Namun, saat analisis data interim yang pertama, penelitian ini diputuskan untuk tidak dilanjutkan karena alasan keamanan. Beberapa luaran sekunder yang tidak berbeda signifikan mungkin akan menunjukkan hasil yang lebih signifikan bila penelitian dilanjutkan. Akan tetapi, mengingat perbedaan keamanan yang bermakna, keputusan ini dimengerti.

Kelemahan lain dari penelitian ini adalah metode open-label (intervensi medis tidak disamarkan) yang mungkin meningkatkan risiko bias. Namun, dalam penelitian ini, penyamaran atau blinding memang sulit dilakukan karena dokter yang merawat pasien perlu mengetahui volume cairan yang diberikan dan menentukan terapi yang tepat bagi kelompok resusitasi agresif dan moderat bila overload cairan terjadi.

Hasil penelitian ini juga belum tentu dapat diaplikasikan pada pasien dengan penyakit yang lebih parah, karena kriteria eksklusinya telah menyingkirkan partisipan dengan pankreatitis berat dan komorbiditas signifikan.

Selain itu, kekurangan lain yang juga penting diperhatikan adalah perbedaan intervensi, di mana kelompok resusitasi moderat menerima bolus hanya jika mengalami kondisi hipovolemia (pasien normovolemia tidak diberikan bolus), tetapi kelompok resusitasi agresif menerima bolus tanpa memandang status cairan awalnya. Hal ini mungkin bisa meningkatkan risiko overload cairan pada grup resusitasi agresif.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia. Hasil menunjukkan bahwa resusitasi cairan yang agresif pada kasus pankreatitis akut derajat ringan tidak memberikan manfaat yang signifikan dan justru lebih berisiko menyebabkan overload cairan. Oleh karena itu, resusitasi cairan secara moderat lebih dianjurkan pada pasien pankreatitis akut derajat ringan.

Kendala yang ada di Indonesia sebenarnya lebih merupakan kendala diagnosis dan penentuan derajat keparahan pankreatitis akut, yang membutuhkan fasilitas yang tidak selalu tersedia di semua fasilitas kesehatan, terutama di daerah terpencil.

Selain itu, ke depannya, studi lebih lanjut yang membandingkan resusitasi cairan pada pasien pankreatitis akut derajat sedang-berat atau derajat berat masih diperlukan untuk mengonfirmasi apakah resusitasi cairan moderat juga lebih dianjurkan pada kasus ini.