Berbagai penelitian terkait kewaspadaan penggunaan topiramate untuk pasien epilepsi dengan kehamilan telah dilakukan sejak satu dekade lalu. Uji klinik pada binatang percobaan menemukan topiramate menyebabkan kematian, gangguan pertumbuhan, serta gangguan mata, jantung, dan organ-organ terkait bumbung neural (neural fold) pada embrio ayam.[4]

Penelitian di Inggris pada tahun 2008 melaporkan bahwa konsumsi rutin topiramate saat kehamilan menyebabkan malformasi kongenital mayor sebesar 4,8% untuk monoterapi, dan 11,2% untuk politerapi. Defek malformasi kongenital yang dilaporkan pada penelitian ini adalah bibir sumbing dan hipospadia.[5]

Penelitian pada tahun 2012, yang melibatkan lebih dari 3.000 kasus sumbing dari 2 pusat studi epidemiologi, mendapatkan penggunaan topiramate meningkatkan risiko sumbing hingga 2‒5 kali lipat, terutama bila digunakan pada trimester pertama. Namun, penelitian ini memiliki risiko bias yang cukup besar, di antaranya jumlah sampel pada kelompok dosis rendah lebih kecil, komplikasi epilepsi terhadap morbiditas janin, perilaku ibu hamil dengan bipolar dalam pengobatan topiramate, dan malformasi kongenital pada abortus spontan tidak dihitung sebagai subjek.[2]

Studi kohort pada tahun 2018, yang melibatkan 2.425 wanita hamil terekspos topiramate, sekitar 1.300.000 tidak terekspos, dan 2.796 terekspos lamotrigine. Studi ini menyimpulkan peningkatan risiko sumbing akibat topiramate di awal kehamilan lebih banyak pada wanita dengan epilepsi, yang menggunakan dosis lebih tinggi. Risiko bayi sumbing pada penggunaan topiramate rata-rata dosis 200 mg memiliki RR 8,30, dosis >100 mg RR 5,16, sedangkan dosis <100 mg RR 1,64 (CI 95%).[3]

Indikasi Penggunaan Topiramate

Topiramate digunakan untuk terapi epilepsi pada pasien usia >2 tahun, baik sebagai monoterapi atau terapi adjuvan pada onset parsial atau tonik-klonik generalisata. Selain itu, diberikan sebagai terapi tambahan untuk kejang pada sindrom Lennox-Gastaut untuk pasien usia >2 tahun, dan profilaksis migrain pada pasien usia >12 tahun.[6]

Untuk antiepilepsi, penggunaan dosis topiramate antara 50–400 mg/hari. Sedangkan untuk terapi obesitas, dosis topiramate  23–92 mg/hari dan dikombinasi dengan phentermine. Walaupun kombinasi obat obesitas ini tidak diperuntukkan untuk wanita hamil, tetapi risiko sumbing tetap ada akibat kehamilan yang tidak direncanakan.[3]

Upaya Pencegahan Penggunaan Topiramate pada Kehamilan

Penggunaan topiramate memang dikontraindikasikan pada kehamilan, tetapi mengonsumsi topiramate pada wanita yang belum tahu dirinya sedang hamil sangat mungkin terjadi. Oleh karena itu, pemilihan terapi epilepsi pada wanita subur atau berencana hamil harus dengan pertimbangan.[7]

Pilihan Tata Laksana Epilepsi pada Wanita Usia Reproduktif

Risiko penggunaan topiramate pada kehamilan yang tidak direncanakan sangat mungkin terjadi, karena topiramate menurunkan efektivitas kontrasepsi hormonal. Interaksi obat tersebut berkaitan dengan metabolisme hati yang melibatkan sitokrom P450.[7]

Oleh karena itu, wanita usia reproduktif yang membutuhkan obat antiepilepsi sebaiknya menggunakan kontrasepsi nonhormonal, seperti kondom atau intrauterine device (IUD). Obat antiepilepsi yang digunakan juga diganti dengan obat yang tidak menginduksi CYP450,  misalnya asam valproat, benzodiazepin, gabapentin, dan lamotrigine.[7]

Pilihan Tata Laksana Epilepsi pada Wanita Hamil

Prinsip tata laksana wanita hamil dengan epilepsi adalah meminimalkan episode kejang, yang dapat meningkatkan morbiditas ibu dan janin akibat hipoksia. Oleh karena itu, obat antiepilepsi perlu diberikan tetapi harus dengan dosis optimal terendah.[8]

Pemberian dosis terendah bertujuan untuk mencegah efek teratogenik dan malformasi janin, seperti gangguan bumbung neural termasuk sumbing. Obat antiepilepsi yang dikaitkan dengan risiko sumbing adalah fenobarbital (2%, CI 95%; 0,64–4,8), topiramate (1,4%, CI 95%; 0,51–3,1), dan asam valproat (1,2%, CI 95%; 0,39–3,0).[8]

Pilihan obat antiepilepsi yang memiliki risiko teratogenik lebih rendah adalah lamotrigine, levetiracetam, dan oxcarbazepine. Bila memungkinkan, kehamilan dapat ditunda hingga pasien dinyatakan bebas dari obat-obatan antiepilepsi.[8]

Wanita hamil dengan epilepsi juga harus melakukan asuhan antenatal dengan rutin, terutama untuk penyesuaian dosis obat antiepilepsi bila diperlukan. Semakin rendah dosis optimal yang diberikan akan semakin rendah risiko sumbing pada janin. Pemberian asam folat dosis tinggi (hingga 4 mg/hari) pada kelompok risiko tinggi dapat dipertimbangkan, untuk mengurangi risiko gangguan penutupan bumbung neural.[3,8,9]

Kesimpulan

Penggunaan topiramate sebagai terapi epilepsi pada wanita hamil harus mempertimbangkan besarnya manfaat terhadap risiko pada janin. Pemberian antiepilepsi bertujuan untuk mencegah episode kejang. Namun, topiramate dapat meningkatkan risiko sumbing pada janin, terutama bila digunakan pada trimester pertama dan dalam dosis besar.

Risiko sumbing pada janin berhubungan dengan dosis (dose dependent), di mana penggunaan topiramate dosis tinggi (>100 mg) dapat meningkat risiko 5 kali lipat daripada dosis <100 mg. Selain topiramate, obat antiepilepsi lain yang dikaitkan dengan risiko sumbing adalah fenobarbital dan asam valproat. Sebaiknya wanita hamil diberikan obat antiepilepsi lamotrigine, levetiracetam, atau oxcarbazepine.

Risiko penggunaan topiramate pada kehamilan awal sangat mungkin terjadi pada kehamilan yang tidak diinginkan. Hal ini karena topiramate menurunkan efikasi kontrasepsi hormonal. Oleh karena itu, wanita usia reproduktif dengan epilepsi harus menggunakan kontrasepsi nonhormonal, dan menggunakan obat antiepilepsi yang tidak menginduksi CYP450,  misalnya asam valproat, benzodiazepin, gabapentin, dan lamotrigine.

 

 

Direvisi oleh: dr. Hudiyati Agustini