Latar Belakang: Ada kekurangan data penelitian yang menyelidiki apakah kombinasi statin intensitas rendah dengan ezetimibe dapat mengurangi risiko diabetes pada pasien yang membutuhkan terapi statin. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efek terapi kombinasi tersebut terhadap pencegahan peningkatan HbA1c pada pasien non-diabetes.

Metode: Enam puluh delapan pasien menjalani pengacakan dengan rasio 1:1 untuk mendapatkan kombinasi rosuvastatin intensitas rendah (5 mg/hari) dengan ezetimibe (10 mg/hari), atau rosuvastatin intensitas tinggi (20 mg/hari) saja. Luaran primer ialah perbedaan absolut pada kadar HbA1c pada minggu ke-12.

Hasil: Kadar HbA1c secara keseluruhan mengalami peningkatan sebesar 0,11% pada minggu ke-12 jika dibandingkan dengan baseline pada kedua grup. Peningkatan kadar HbA1c tidak berbeda signifikan antara kedua grup yang dibandingkan pada minggu ke-12.

Kesimpulan: Studi ini menemukan bahwa kombinasi statin intensitas rendah dengan ezetimibe tidak menghasilkan perbedaan signifikan pada peningkatan kadar HbA1c jika dibandingkan dengan rosuvastatin intensitas tinggi setelah pemberian 12 minggu pada pasien non-diabetes. Hal ini mengindikasikan bahwa terapi kombinasi rosuvastatin intensitas rendah plus ezetimibe mungkin bukan strategi efektif untuk mencegah peningkatan HbA1c pada pasien tanpa diabetes yang membutuhkan statin.

Ulasan Alomedika

Meskipun terapi statin telah menjadi pendekatan utama untuk penanganan hiperkolesterolemia dan atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), beberapa data meta analisis telah menunjukkan bahwa pemberian statin berkaitan erat pula dengan peningkatan kadar HbA1c atau risiko diabetes, khususnya pada terapi intensitas tinggi dengan durasi yang lama.

Ezetimibe, inhibitor absorpsi kolesterol, bekerja secara sinergis dengan statin dalam mengurangi kadar LDL. Meta analisis menunjukkan bahwa pemberian ezetimibe tidak berdampak signifikan pada glukosa darah puasa dan HbA1c. Namun, masih ditemukan kekurangan bukti penelitian yang mengevaluasi dampak dari kombinasi statin dosis rendah dengan ezetimibe terhadap peningkatan kadar HbA1c khususnya pada pasien non-diabetes.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini menerapkan metode acak (computer generated block randomization) prospektif, label terbuka, single centre. Partisipan dibagi menjadi dua grup secara acak dengan rasio 1:1 untuk mendapat terapi statin intensitas tinggi berupa rosuvastatin 20 mg/hari, ataupun terapi kombinasi rosuvastatin 5 mg/hari plus ezetimibe 10 mg/hari. Durasi studi berlangsung selama 12 minggu.

Subjek Studi:

Semua pasien dewasa (>18 tahun) yang membutuhkan terapi statin diikutkan pada studi. Indikasi statin yang dimaksud ialah diagnosis definitif ASCVD, peningkatan persisten kadar LDL >190 mg/dL meski sudah menjalani modifikasi gaya hidup, peningkatan kadar LDL >160 mg/dL dengan salah satu faktor risiko ASCVD, peningkatan persisten LDL >130 mg/dL dengan bukti aterosklerosis, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) >2ng/dL, ataupun skor kalsium koroner > 100 pada coronary computed tomography (CT).

Pasien dengan kadar HbA1c >6,5% saat perekrutan atau mereka yang mendapatkan obat penurun kadar glukosa darah, penyakit hati berat, miopati, klirens kreatinin <30 mL/menit, intoleransi galaktosa, dan penggunaan obat-obat yang dapat mempengaruhi kadar serum lipid dan glukosa disingkirkan dari studi.

Luaran Studi:

Luaran primer ialah perbandingan perubahan kadar HbA1c pada minggu ke-12 antara kedua grup. Luaran sekunder mencakup perbedaan pada plasma insulin, kadar glukosa darah puasa, nilai Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI), dan perubahan kadar hs-CRP beserta profil lipid antara kedua grup.

Ulasan Hasil Penelitian

Karakteristik klinis, hasil laboratorium, dan obat yang diberikan tampak serupa antar kedua grup yang dibandingkan. Indikasi tersering untuk terapi statin di studi ini ialah skor kalsium arteri koroner yang tinggi pada CT.

Secara keseluruhan ditemukan peningkatan kadar HbA1c maupun penurunan LDL selama periode studi pada kedua grup. Namun, tidak ditemukan perbedaan signifikan secara statistik pada perubahan kadar HbA1c antar kedua grup pada akhir masa studi. Ditemukan pula kaitan erat antara peningkatan sensitivitas insulin dan kadar HDL pada monoterapi rosuvastatin intensitas tinggi daripada terapi kombinasi rosuvastatin intensitas rendah dengan ezetimibe.

Jenis kelamin wanita dan usia <75 tahun berkaitan erat dengan peningkatan HbA1c selama terapi statin pada studi ini. Indeks massa tubuh tidak berkaitan dengan peningkatan kadar HbA1c terlepas dari jenis intervensi yang diberikan. Secara keseluruhan, studi ini menunjukkan bahwa terapi kombinasi statin intensitas rendah plus ezetimibe bukanlah strategi yang tepat untuk mengurangi risiko diabetes pada pasien non-diabetes yang membutuhkan terapi statin.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain acak, dengan menugaskan 68 pasien dengan rasio 1:1 untuk menerima rosuvastatin dan ezetimibe intensitas rendah atau rosuvastatin intensitas tinggi, untuk memastikan perbandingan yang seimbang. Titik akhir utama penelitian ini spesifik dan terukur untuk menilai efek pengobatan, yakni perbedaan absolut kadar HbA1c pada minggu ke-12.

Estimasi ukuran sampel didasarkan pada penelitian sebelumnya, memastikan bahwa jumlah peserta yang cukup terdaftar untuk mendeteksi perbedaan absolut yang signifikan secara statistic, dengan kekuatan 80% pada tingkat signifikansi 0,05. Studi ini juga memperhitungkan potensi dropout dengan mengasumsikan tingkat dropout sebesar 5%.

Topik yang dievaluasi dalam studi ini juga bermakna secara klinis, yakni mengenai efek penggunaan statin dan ezetimibe terhadap HbA1c pasien dislipidemia non-diabetes yang memerlukan terapi statin.

Limitasi Penelitian

Ukuran sampel penelitian termasuk kecil, sehingga akan berpengaruh pada kekuatan bukti yang dihasilkan. Sampel yang kecil juga tidak memungkinkan untuk melakukan analisis subkelompok.

Studi ini juga dilakukan pada satu institusi, yang mungkin membatasi kemampuan generalisasi temuan. Masa tindak lanjut selama 12 minggu juga relatif singkat, sehingga mungkin membatasi deteksi efek jangka panjang pada tingkat.

Studi ini juga tidak mengeksplorasi dampak pengobatan terhadap luaran lain yang relevan, seperti kejadian kardiovaskular, yang sangat penting dalam menilai kemanjuran strategi pengobatan secara keseluruhan. Perbedaan potensial dalam efek samping atau tolerabilitas antara kedua strategi pengobatan juga tidak dievaluasi.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Terlepas dari limitasi yang ada, hasil studi ini menjawab pertanyaan klinis yang relevan. Hasil studi ini serupa dengan studi-studi terdahulu yang menunjukkan bahwa statin intensitas tinggi dapat meningkatkan HbA1c. Meski tidak signifikan, studi ini mengindikasikan bahwa statin intensitas rendah mungkin dapat mengurangi efek peningkatan HbA1c tersebut. Walau begitu, uji klinis prospektif multisenter lebih lanjut masih diperlukan. Penelitian lebih lanjut juga masih diperlukan untuk mencari solusi terbaik agar terapi dislipidemia bisa optimal tanpa meningkatkan risiko diabetes.