Latar Belakang: Steatosis non-alkoholik (NASH) merupakan penyakit yang berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas, tetapi pilihan terapinya masih terbatas. Efikasi maupun keamanan dari agonis reseptor glucagon-like peptide-1, semaglutide, pada pasien NASH masih belum diketahui.

Metode:  Peneliti melakukan uji klinis fase 2 buta-ganda selama 72 minggu yang melibatkan pasien NASH terkonfirmasi biopsi dan fibrosis hati stage F1, F2, atau F3. Pasien dialokasikan secara acak dengan rasio 3:3:3:1:1:1, untuk mendapatkan semaglutide subkutan sekali sehari dengan dosis 0,1 mg, 0,2 mg, 0,4 mg, atau plasebo.

Luaran primer studi ini ialah resolusi NASH tanpa perburukan fibrosisnya. Luaran sekunder confirmatory ialah perbaikan setidaknya satu stage fibrosis tanpa adanya perburukan NASH. Luaran tersebut hanya dianalisis pada pasien NASH dengan fibrosis stage F2 atau F3. Selain dari luaran khusus tersebut, semua analisis lainnya dilakukan pada semua pasien NASH.

Hasil: Secara keseluruhan, sebanyak 320 pasien (230 pasien stage fibrosis F2 atau F3) dialokasikan secara acak untuk mendapatkan semaglutide dengan dosis 0,1 mg (80 pasien); 0,2 mg (78 pasien); 0,4mg (82 pasien); atau plasebo (80 pasien).

Persentase pasien dengan pencapaian resolusi NASH tanpa adanya perburukan fibrosis sebesar 40% di grup 0,1 mg; 36% di grup 0,2 mg; 59% di grup 0,4 mg; dan 17% pada grup plasebo (P <0,001 untuk semaglutide 0,4 mg vs plasebo). Perbaikan stage fibrosis terjadi pada 43% pasien di grup 0,4 mg dan 33% pada pasien di grup plasebo (P=0,48).

Mean percent weight loss sebanyak 13% di grup 0,4 mg dan 1% saja di grup plasebo. Insidensi mual, konstipasi, dan muntah lebih tinggi pada grup 0,4 mg daripada grup plasebo. Neoplasma maligna dilaporkan pada 3 pasien yang mendapat semaglutide (1%) dan tidak ada laporan pada pasien di grup plasebo. Secara keseluruhan, neoplasma (jinak, maligna, atau unspecified) dilaporkan terjadi pada 15% pasien di grup semaglutide dan 8% di grup placebo.

Kesimpulan: Uji klinis fase 2 pada pasien NASH ini menunjukkan bahwa terapi semaglutide mampu memberikan persentase resolusi NASH yang signifikan jika dibandingkan dengan plasebo. Akan tetapi, uji klinis ini tidak menunjukkan adanya perbedaan signifikan pada persentase pasien dengan perbaikan stage fibrosis di antara kedua grup yang dibandingkan.

Ulasan Alomedika

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) merupakan perlemakan hati nonalkohol (NAFLD) yang lebih berat, yang ditandai oleh steatosis, kerusakan hati, dan inflamasi. NASH berhubungan pula dengan fibrosis, sirosis, dan peningkatan risiko kanker hati, penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal kronis, dan kematian.

Resistensi insulin merupakan salah satu pathogenic driver utama dari NASH. Oleh sebab itu, terapi yang memperbaiki hal tersebut berpotensi untuk memperbaiki kondisi NASH pula. Hingga saat ini, belum ada farmakoterapi khusus untuk NASH. Kombinasi pioglitazone dengan vitamin E masih menjadi pilihan terapi alternatif bersama-sama dengan intervensi gaya hidup pada tata kelola NASH.

Belum lama ini, sejumlah studi mengindikasikan bahwa agonis reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1), liraglutide, mampu memperbaiki kadar enzim hati dan mengurangi lemak di hati sehingga terapi ini dipandang bermanfaat bagi resolusi NASH. Studi lainnya menemukan bahwa semaglutide (agonis reseptor GLP-1) mempunyai efek metabolik yang serupa dengan liraglutide, bahkan lebih baik. Oleh karenanya, studi ini bertujuan untuk menginvestigasi efek semaglutide terhadap resolusi NASH.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis acak, buta-ganda, terkontrol plasebo, grup-paralel pada 143 pusat layanan kesehatan yang tersebar di 16 negara. Durasi percobaan ini terdiri dari 72 minggu periode terapi dan 7 minggu periode follow-up. Percobaan ini disponsori oleh perusahaan Novo Nordisk.

Kriteria Inklusi dan Eksklusi:

Kriteria inklusi meliputi pasien dewasa (rentang umur 18-75 tahun), dengan atau tanpa diabetes tipe 2, indeks massa tubuh (BMI) > 25 kg/m² saat skrining, bukti histologi NASH, dan skor aktivitas NAFLD di atas 4. Kriteria eksklusi mencakup kadar HbA1c > 9,5%, penyebab penyakit hati kronis selain dari NASH, konsumsi alkohol, serta sedang mendapatkan terapi seperti vitamin E dan pioglitazone.

Intervensi dan Pengacakan:

Pasien dialokasikan secara acak dengan rasio 3:3:3:1:1:1 untuk mendapatkan semaglutide satu kali sehari subkutan dalam dosis 0,1 mg, 0,2 mg, 0,4 mg, atau plasebo. skrining biopsi hati digunakan sebagai baseline untuk variabel histologi dan diulangi kembali setelah minggu ke-72.

Luaran:

Luaran primer ialah resolusi NASH, tanpa hepatocyte ballooning, dan tidak disertai perburukan fibrosis hati setelah 72 minggu. Luaran sekunder confirmatory meliputi perbaikan sekurang-kurangnya satu stage fibrosis dan tidak ada perburukan NASH setelah 72 minggu. Adapun luaran sekunder tambahan lainnya mencakup perubahan histologi tahap fibrosis, skor aktivitas total NAFLD, subskor komponen NAFLD, perubahan kadar enzim hati, biomarker, liver stiffness dan steatosis yang diperiksa dengan FibroScan, berat badan, tekanan darah, metabolisme glukosa, dan kadar lemak.

Analisis luaran primer dan luaran sekunder confirmatory hanya dilakukan pada pasien dengan fibrosis F2 atau F3 saat baseline dengan tes Cochran-Mantel-Haenszel. Two sided P values kurang dari 0,05 dianggap bermakna secara statistik. Analisis turut menghitung odds ratio dengan interval kepercayaan 95%. Selain dari luaran primer dan sekunder confirmatory, semua analisis sekunder lain dilakukan pada semua pasien NASH.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari januari 2017 hingga september 2018, sebanyak 320 pasien dialokasikan secara acak untuk mendapat semaglutide sekali sehari dengan dosis 0,1 mg (80 pasien), 0,2 mg (78 pasien), 0,4 mg (82 pasien), atau plasebo (80 pasien). Sebanyak 277 pasien (87%) memenuhi syarat untuk analisis luaran primer dan sekunder confirmatory. Karakteristik demografi dan baseline klinis tampak serupa untuk semua grup yang dibandingkan.

Luaran:

Analisis luaran primer menemukan bahwa persentase pasien dengan resolusi NASH tanpa perburukan fibrosis lebih banyak tercapai pada grup semaglutide dibandingkan dengan placebo:

• 40% di grup 0,1 mg
• 36% di grup 0,2 mg
• 59% di grup 0,4 mg
• 17% pada grup placebo

Persentase tertinggi ditemukan pada grup yang mendapat semaglutide 0,4 mg (59%; Odds ratio 6,87; P<0,001). Hasil serupa tetap ditemukan setelah dilakukan analisis sensitivitas.

Analisis perbaikan stage fibrosis (luaran sekunder confirmatory) serupa dengan hasil yang ditemukan pada luaran primer, dimana grup semaglutide 0,4 mg lebih baik dari pasien di grup placebo. Namun, hasilnya tidak bermakna secara statistik (43% vs 33%, OR 1,42; P=0,48). Hal ini dihubungkan dengan kemungkinan durasi terapi yang kurang karena sebagian besar partisipan telah mengalami advanced fibrosis.

Hasil analisis yang mencakup seluruh pasien (tanpa memandang tahap fibrosis) konsisten dengan hasil analisis di luaran primer. Mean percent weight loss sebanyak 13% di grup semaglutide 0,4 mg dan hanya 1% saja di grup plasebo. Perbaikan kadar enzim hati (dose-dependent reduction), biomarker, liver stiffness, skor fibrosis, dan kadar HbA1c lebih baik pada grup semaglutide.

Efek Samping:

Untuk efek samping, insiden mual, konstipasi, dan muntah ditemukan lebih banyak pada grup semaglutide 0,4 mg daripada grup plasebo.

Neoplasma maligna dilaporkan pada 3 pasien yang mendapat semaglutide (1%) dan tidak ada laporan pada pasien di grup plasebo. Secara keseluruhan, neoplasma (jinak, maligna, atau unspecified) dilaporkan terjadi pada 15% pasien di grup semaglutide dan 8% di grup placebo. Hasil observasi tidak menemukan pattern of occurrence pada organ spesifik.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini adalah penggunaan metode uji klinis acak terkontrol buta ganda yang dilakukan multisenter. Peneliti juga menggunakan berbagai dosis semaglutide untuk mengetahui manfaat dan potensi risiko besaran dosis mana yang terbaik. Selain itu, dilakukan analisis sensitivitas pada hasil luaran.

Limitasi Penelitian

Limitasi penelitian ini terletak pada kemungkinan adanya intraobserver variability, demikian pula dengan masih kurangnya power statistic untuk menguji luaran sekundernya. Selain itu, durasi terapi yang singkat (hanya 72 minggu) tidak bisa memberikan gambaran untuk efek jangka panjang, baik untuk efikasi maupun profil keamanan intervensi yang diuji.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Studi ini mengindikasikan bahwa semaglutide 0,4 mg berpotensi dalam penatalaksanaan pasien NASH. Hal ini dapat diterapkan di Indonesia meskipun masih diperlukan studi lebih lanjut untuk dapat menarik kesimpulan lebih definitif terkait efikasi dan keamanan jangka panjang semaglutide pada pasien NASH. Perlu diketahui pula bahwa semaglutide belum tersedia secara luas di Indonesia dan belum disetujui penggunaannya untuk pengelolaan NASH.