Mekanisme kerja ivermectin terhadap SARS-CoV-2 sebenarnya belum diketahui secara pasti. Efek ini diduga berkaitan dengan kemampuan ivermectin menginhibisi importin α/β1, yaitu suatu transporter yang memediasi protein virus untuk keluar dan masuk sel. Inhibisi importin akan menurunkan translokasi protein nukleokapsid SARS-CoV-2 dari sitoplasma ke nukleus, sehingga mengganggu propagasi virus.

Mekanisme tersebut serupa dengan cara kerja ivermectin pada virus lain yang telah diteliti secara in vitro. Ivermectin juga dilaporkan dapat berikatan dengan reseptor domain yang menempel pada reseptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), sehingga dapat mencegah masuknya virus ke dalam sel inang.

Carly et al dari Royal Melbourne Hospital, Australia melakukan penelitian pada sel Vero/hSLAM yang terinfeksi SARS-CoV-2. Pada penelitian ini, sel terinfeksi yang diberikan 5 µM ivermectin menunjukkan penurunan 93% RNA virus dalam waktu 24 jam.

Dalam waktu 48 jam, penurunan virus RNA mencapai 5000 fold tanpa ada toksisitas akibat ivermectin. Penelitian ini menyimpulkan bahwa ivermectin dosis tunggal memiliki sifat antiviral terhadap SARS-CoV-2 yang terisolasi secara in vitro.[2-4]

Hasil Studi Mengenai Efikasi Ivermectin sebagai Profilaksis COVID-19

Berbagai studi in vivo telah dilakukan untuk menginvestigasi apakah efek in vitro ivermectin terhadap SARS-CoV-2 juga dapat ditemukan. Alam et al melakukan studi observasional terhadap 118 tenaga medis di Bangladesh yang dibagi menjadi grup intervensi dan grup kontrol. Grup intervensi mendapatkan ivermectin dosis bulanan 12 mg selama 4 bulan. Kedua grup lalu sama-sama berkontak dengan pasien positif COVID-19.

Hasil studi tersebut melaporkan bahwa 73,3% partisipan dari grup kontrol akhirnya menunjukkan hasil positif COVID-19. Sementara itu, hanya 6,9% partisipan dari grup intervensi yang akhirnya positif COVID-19. Studi ini menyimpulkan bahwa penggunaan ivermectin sebagai profilaksis pre-exposure COVID-19 patut dipelajari lebih lanjut dengan studi berkala lebih besar karena menjanjikan.

Suatu studi di Mesir juga mempelajari efikasi ivermectin sebagai profilaksis COVID-19 pada 304 orang yang telah kontak (post-exposure) dengan pasien positif COVID-19. Grup intervensi menerima ivermectin 200–400 mcg/kg pada hari pertama dan ketiga, sedangkan grup kontrol menerima plasebo. Setelah 14 hari, tampak bahwa 7,4% peserta dari grup intervensi menunjukkan gejala COVID-19, sedangkan peserta grup kontrol yang mengalami gejala COVID-19 mencapai 58,4%.

Studi Elgazzar et al terhadap 200 tenaga medis dan keluarga pasien yang kontak dengan pasien positif COVID-19 juga menunjukkan bahwa pemberian ivermectin dapat menjadi profilaksis yang efektif. Namun, hasil dari studi-studi ini perlu diinterpretasikan dengan hati-hati karena masih memiliki skala yang kecil dan beberapa studi masih belum menyelesaikan proses peer-review.[1,5,6]

Hasil Studi Mengenai Efikasi Ivermectin sebagai Terapi COVID-19

Selain mempelajari efek profilaksis ivermectin pada 200 tenaga medis dan keluarga pasien, studi Elgazzar et al juga mempelajari efek terapi ivermectin pada 400 pasien COVID-19 simptomatik. Hasil menunjukkan bahwa kelompok pasien yang menerima ivermectin memiliki risiko keparahan penyakit lebih rendah dan mengalami perbaikan hasil pemeriksaan limfosit, CRP, dan ferritin D-dimer yang lebih unggul dibandingkan kelompok pasien yang menerima hidroksiklorokuin.

Kelompok pasien dengan gejala ringan–sedang dan gejala berat yang menerima ivermectin juga memiliki prognosis yang lebih baik (99% dan 94%) daripada kelompok pasien gejala ringan–sedang dan berat yang menerima hidroksiklorokuin (74% dan 50%). Pada penelitian ini, ivermectin dikatakan dapat menurunkan lama hari pemulihan dan lama hari rawat inap (5±1 dan 6±1) secara lebih baik daripada hidroksiklorokuin (15±8 dan 18±8) (P<0.001).[5]

Penelitian di Florida oleh Ratjer et al juga melaporkan penurunan mortalitas yang signifikan pada kelompok pasien yang diberikan Ivermectin dibandingkan yang tidak (15% vs 25,2%, P=.03).

Selain itu, studi Rahman et al di Bangladesh memberikan ivermectin dan doksisiklin sebagai terapi kombinasi untuk pasien COVID-19 dan melaporkan ada viral clearance 66% pada hari ke-5 dan 83,5% pada hari ke-6. Hasil ini dinyatakan lebih unggul daripada hasil kelompok hidroksiklorokuin dan azitromisin dengan viral clearance 77% di hari ke-11 dan 18,5% di hari ke-12. Penelitian ini menyimpulkan bahwa kombinasi ivermectin dan doksisiklin efektif untuk pasien COVID-19 gejala ringan–sedang.[7,8]

Di sisi lain, studi retrospektif oleh Camprubi et al menemukan bahwa pemberian dosis tunggal ivermectin 200 µg/kg pada pasien COVID-19 berat tidak memberikan outcome yang lebih baik daripada pasien yang tidak menerima ivermectin. Hal ini mungkin terjadi karena pada penelitian ini, ivermectin diberikan terlambat dalam proses perjalanan penyakitnya dan dosis yang diberikan lebih rendah daripada dosis pada penelitian in vitro.

Penelitian Camprubi et al ini menyimpulkan bahwa potensi penggunaan ivermectin dosis standar untuk COVID-19 masih dipertanyakan, sehingga perlu ada penelitian lanjutan tentang efikasi ivermectin dengan dosis tinggi. Hasil serupa juga ditemukan dalam penelitian Podder et al di mana pemberian ivermectin 200 µg/kg dosis tunggal pada pasien COVID-19 gejala ringan–sedang juga tidak memberikan hasil yang lebih baik dalam perbaikan gejala.[9,10]

Kendala dan Risiko Penggunaan Ivermectin untuk COVID-19

Ivermectin memang tidak menunjukkan efek samping kerusakan retina, perpanjangan interval QT, miopati, dan neuropati seperti hidroksiklorokuin dan biayanya relatif murah. Selain itu, hidroksiklorokuin memang telah terbukti tidak efektif untuk terapi COVID-19. Namun, ivermectin tetap dapat menimbulkan efek samping seperti sakit kepala, mual, pusing, takikardi, edema, limfadenopati, dan munculnya bercak merah di kulit.

Selain itu, pemberian ivermectin pada penyakit yang cukup berat dikhawatirkan berisiko menyebabkan neurotoksisitas karena target kerja ivermectin adalah glutamate-gated chlorine channels. Hal ini memungkinkan ivermectin untuk dapat melewati sistem saraf pusat mamalia.

Normalnya, ivermectin tidak melewati sawar darah otak. Namun, pada kondisi pasien dengan hiperinflamasi, permeabilitas endotel mungkin meningkat sehingga obat dapat melewatinya. Penggunaan ivermectin juga tidak direkomendasikan pada anak di bawah usia 5 tahun, wanita hamil, dan wanita menyusui karena efektivitas dan keamanannya belum jelas.[3,5,11-13]

Dosis ivermectin dalam penelitian virus secara in vitro juga sebenarnya jauh lebih tinggi daripada dosis standar ivermectin untuk manusia, sehingga efektivitas dosis standar ivermectin masih dipertanyakan dalam menekan virus SARS-CoV-2 secara in vivo.[1]

Kesimpulan

Studi in vitro menunjukkan bahwa ivermectin bersifat antiviral terhadap SARS-CoV-2. Namun, kemampuan ini masih belum dapat dipastikan untuk luaran klinis.

Beberapa studi in vivo menunjukkan bahwa ivermectin dapat bermanfaat sebagai profilaksis pre-exposure dan post-exposure COVID-19. Selain itu, beberapa studi juga melaporkan bahwa ivermectin dapat menurunkan mortalitas pasien COVID-19, menurunkan lama hari rawat inap, dan menurunkan tingkat keparahan penyakit.

Namun, studi-studi tersebut rata-rata masih berskala kecil (peserta <1.000) dan masih berada dalam tahap peer-review. Uji klinis dengan skala lebih besar masih diperlukan sebelum ivermectin dapat digunakan sebagai profilaksis maupun terapi COVID-19.

Dosis ivermectin dalam penelitian virus secara in vitro juga terhitung jauh lebih tinggi daripada dosis standarnya untuk manusia, sehingga efektivitas dosis standar ivermectin untuk menekan virus SARS-CoV-2 secara in vivo masih dipertanyakan. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) dan Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) Indonesia hingga saat ini belum menyetujui penggunaan ivermectin untuk COVID-19 dan belum memasukkannya ke dalam pedoman tata laksana COVID-19.[2,4,14]