Namun demikian, penggunaannya tidak lepas dari potensi timbulnya efek samping. Salah satu efek samping yang terbukti dapat disebabkan oleh isotretinoin adalah dampak teratogeniknya terhadap kehamilan. Selain itu, isotretinoin juga dapat menyebabkan gangguan mukokutaneus seperti cheilitis, gangguan muskuloskeletal seperti mialgia, gangguan sistem oftalmikus, serta sindrom seperti hipervitaminosis A. [5] Beberapa studi observasi juga mengaitkan penggunaan isotretinoin dengan inflammatory bowel disease (IBD) [6-8] serta berpotensi menimbulkan depresi. [9-11]

IBD dan Isotretinoin

Beberapa hipotesis yang disimpulkan baik dari studi in vivo dan in vitro memperkirakan bahwa asam retinoat memiliki potensi untuk menyebabkan IBD. [12] Studi in vivo menunjukkan retinoid menghambat kemotaksis neutrofil dan monosit pada pasien acne kistik melalui efek keratolitiknya serta secara langsung melalui pengaruhnya terhadap sel polimorfonuklear. [13] Sebelumnya, gangguan akumulasi neutrofil dan interleukin-8 di lesi gastrointestinal pada pasien crohn’s disease dianggap bertanggung jawab terhadap terjadinya inflamasi pada mukosa intestinal. [14] Selain itu, studi in vitro dengan kultur sel Caco-2, prekursor sel intestinal pada manusia, sebelumnya juga menunjukkan bahwa asam retinoat menyebabkan hambatan pada sintesis DNA dan proliferasi sel intestinal. [15]

Hasil Penelitian yang Mendukung Hubungan antara Penggunaan Isotretinoin dan IBD

Walau demikian hasil penelitian pada manusia menemukan kontroversi hasil terkait risiko ini. Sebuah studi observasional melakukan peninjauan terhadap Adverse Event Reporting System (EARS) yang didesain oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk jaminan dan pengawasan obat-obatan yang sudah disetujui oleh FDA (Laporan MedWatch). Sejak tahun 1997 hingga tahun 2002, terdapat 85 kasus IBD yang dilaporkan setelah pemakaian isotretinoin, di mana 66 kasus di antaranya terdiagnosa IBD, yaitu kolitis ulseratif / ulcerative colitis (UC) (36 kasus) dan penyakit Crohn / Crohn’s disease (CD) (33 kasus). Lebih lanjut, 15 kasus di antaranya mengalami remisi setelah pemutusan isotretinoin, dengan 3 di antaranya kembali mengalami eksaserbasi dengan pemakaian isotretinoin kembali. [16]

Studi Ilmiah yang Menentang Hubungan antara Penggunaan Isotretinoin dan IBD

Sebaliknya, studi-studi retrospektif lain tidak menemukan bukti bahwa isotretinoin dapat memicu timbulnya IBD. Studi retrospektif yang menggunakan catatan medis elektronik pada pasien di Mayo Clinic (N case: 576, N control: 502) tidak menemukan bukti bahwa penggunaan isotretinoin berhubungan dengan timbulnya IBD. Angka kejadian IBD tercatat lebih tinggi pada pasien yang tidak terpapar dengan isotretinoin (0.9% vs. 2.6%). Lebih lanjut, analisis asosiasi paparan menunjukkan adanya hubungan negatif dari pemakaian isotretinoin dan penyakit IBD, yang berarti adanya penurunan risiko terjadinya IBD pada pasien yang terpapar dengan isotretinoin. [17] Hasil yang sama juga telah dipaparkan sebelumnya melalui sebuah studi observasional yang dilakukan oleh Alhusaney et al., (2013). [18] Selanjutnya, meta analisis dari 5 studi kasus dan kontrol juga tidak menemukan adanya hubungan antara pemakaian isotretinoin dengan IBD. [7]

Depresi dan Isotretinoin

Depresi sudah tercatat sebagai efek samping isotretinoin sejak awal FDA menyetujui penggunaannya sebagai terapi acne pada tahun 1982. Selanjutnya pada tahun 1998, FDA menekankan lebih lanjut mengenai potensi isotretinoin memicu gangguan depresi, psikosis, dan ide-ide serta upaya bunuh diri sebagai salah satu efek samping yang harus diwaspadai oleh klinisi dalam pemakaiannya. Potensi risiko efek samping ini didasarkan pada laporan MedWatch tahun 1989-1998 yang melaporkan 12 kasus laporan bunuh diri akibat penggunaan isotretinoin. Beberapa pasien juga melaporkan depresi saat menggunakan isotretinoin, yang mereda setelah lepas obat. [9]

Bukti Ilmiah yang Mendukung Hubungan antara Penggunaan Isotretinoin dan Depresi

Analisis adverse event reporting system (AERS) database selanjutnya yang dilakukan sejak tahun 1982 hingga tahun 2000 mencatat 37 pasien melakukan bunuh diri, 110 pasien dirawat dengan gejala depresi, ide-ide bunuh diri, dan percobaan bunuh diri, serta 284 pasien melaporkan depresi tanpa perawatan. [19]

Saat ini, bukti yang tersedia berkaitan dengan efek samping isotretinoin tersebut berupa laporan kasus yang melaporkan gangguan depresi dan ide-ide serta percobaan bunuh diri setelah penggunaan isotretinoin. [11]

Laporan kasus oleh Ng et al., (2001), melaporkan kasus gangguan depresi yang berkaitan dengan isotretinoin setelah 2 minggu pemakaian isotretinoin. Pasien terdiagnosa acne vulgaris dengan memiliki riwayat keluarga depresi postpartum. Gejala tersebut mereda setelah pemberian obat antidepresan sertraline dan penurunan dosis isotretinoin. Namun demikian, setelah dosis isotretinoin ditingkatkan kembali, gejala depresi muncul kembali meski terdapat perbaikan pada kondisi acne vulgarisnya, yang diikuti dengan percobaan bunuh diri yang gagal. Hal ini menjadi penting terutama mengingat gejala depresi tetap timbul meskipun terdapat perbaikan pada kondisi acne. [10]

Risiko Bias pada Penelitian mengenai Efek Samping Depresi pada Penggunaan Isotretinoin

Kondisi acne vulgaris sendiri sebenarnya sudah memicu timbulnya isolasi sosial, penurunan kepercayaan diri, gangguan cemas, depresi, gejala obsesif dan kompulsif, ide-ide bunuh diri, dan gangguan body dysmorphic. [20,21] Beratnya derajat acne juga sebanding terhadap penurunan kualitas hidup pasien, di mana pasien dengan derajat acne yang lebih parah merasakan dampak yang lebih besar terhadap kualitas hidup, termasuk juga gejala depresi. [22,23] Hal tersebut menyebabkan sulitnya dipisahkan antara kasus depresi yang disebabkan oleh isotretinoin, ataupun sebagai dampak dari acne vulgaris sendiri. Namun demikian, banyaknya laporan kasus baik melalui database maupun temuan klinis, lebih lanjut menyoroti gangguan depresi yang disebabkan oleh isotretinoin.

Bukti Klinis yang Menentang Hubungan antara Penggunaan Isotretinoin dan Depresi

Sebaliknya, sebuah meta analisis dari 6 percobaan terkontrol tidak menemukan adanya perbedaan pada skor gangguan depresi pada pasien yang menerima isotretinoin maupun terapi acne lainnya. Lebih lanjut, prevalensi depresi setelah terapi isotretinoin juga menurun secara signifikan, yang juga disertai dengan perbaikan hasil skoring depresi. [24] Namun demikian, sampai saat ini belum ada studi uji acak terkontrol yang mencari hubungan sebab-akibat antara isotretinoin dengan depresi. [5] Hal itu mungkin disebabkan karena masalah etik yang dapat muncul. Meta analisis yang tersedia juga menyadari tingginya bias di antara studi yang ada, sehingga hasil analisis yang tersedia perlu dipertimbangkan keakuratannya. [24] Selain itu, tidak tampak adanya bukti biologis yang dapat menjelaskan hubungan antara isotretinoin dengan gejala depresi maupun ide-ide dan percobaan bunuh diri. Isotretinoin juga tidak terikat dengan reseptor retinoid, sehingga munculnya efek samping memerlukan proses isomerase diperlukan untuk mengubah isotretinoin menjadi metabolit aktifnya. Akan tetapi, belum ada bukti yang menunjukkan terjadinya isomerase isotretinoin tersebut di sistem saraf pusat. [25]

Kesimpulan

Meski isotretinoin diakui memiliki efektivitas yang tinggi pada terapi acne sedang-berat, beberapa efek samping tercatat akibat penggunaan isotretinoin. Efek samping isotretinoin seperti IBD dan gangguan depresi. Akan tetapi, bukti-bukti yang tersedia saat ini berkenaan dengan kedua efek samping tersebut hanya sebatas laporan kasus, dan beberapa hasil penelitian retrospektif. Sementara itu, studi-studi retrospektif lainnya dan studi meta analisis tidak menemukan bukti adanya hubungan antara penggunaan isotretinoin dengan efek samping IBD dan gangguan depresi.

Pedoman terapi acne yang dikeluarkan oleh American Academy of Dermatology (2016) bahkan menyatakan tidak adanya hubungan sebab akibat antara isotretinoin dengan IBD. [5] Sebaliknya, berkenaan dengan bukti biologis, beberapa penulis menyetujui adanya kemungkinan isotretinoin dapat menyebabkan terjadinya IBD. Meski demikian, perlu dicatat bahwa sampai saat ini belum ada studi yang dapat membuktikan adanya hubungan sebab akibat dari penggunaan isotretinoin dan timbulnya penyakit IBD.

Sementara itu, meski tidak adanya hubungan antara penggunaan isotretinoin dengan timbulnya gejala depresi, sebuah studi awal mengenai hubungan tersebut menyatakan adanya kemungkinan bahwa depresi merupakan suatu efek samping idiopatik dari penggunaan isotretinoin, dengan prevalensi mencapai 7 dari 700 pasien dengan acne kistik. [11] Walau terdapat potensi bias bahwa depresi dapat disebabkan oleh acne itu sendiri, sebaiknya klinisi tetap mewaspadai kemungkinan timbulnya gejala-gejala depresi dan ide-ide bunuh diri dari pasien, terutama pada pasien-pasien dengan riwayat depresi sebelumnya, atau riwayat keluarga dengan depresi. [5,19,25] Pertimbangkan pemberian konseling yang menyeluruh pada pasien berisiko mengalami depresi yang mendapat isotretinoin.