Pada saluran pencernaan, dilaporkan adanya keluhan mual, diare, nyeri perut, hingga kondisi yang lebih serius seperti perdarahan gastrointestinal, appendicitis, inflamasi saluran cerna, esofagitis, anoreksia, penurunan berat badan, dan kolitis ulseratif.[3] Penelitian juga menunjukkan potensi isotretinoin dalam memperburuk gejala inflamasi yang sudah ada.

Risiko Inflammatory Bowel Disease akibat Penggunaan Isotretinoin

Belakangan ini, banyak penelitian mengaitkan peningkatan kasus Inflammatory Bowel Disease (IBD) dengan penggunaan isotretinoin, terutama setelah laporan kasus efek samping ini meningkat sejak tahun 2003.[4]

IBD sendiri merupakan penyakit idiopatik yang disebabkan oleh gangguan regulasi respons imun terhadap mikroba saluran cerna, yang terbagi menjadi dua jenis utama: kolitis ulseratif (inflamasi terbatas pada mukosa kolon) dan penyakit Crohn (inflamasi dapat terjadi di seluruh bagian saluran cerna).[5]

Berbagai studi global memberikan hasil yang bervariasi:

• Studi Kanada: Sebuah studi kohort retrospektif melibatkan lebih dari 1,7 juta subjek tidak menemukan hubungan umum antara IBD dan isotretinoin. Namun, pada analisis subgrup, ditemukan peningkatan risiko pada kelompok usia 12–19 tahun.[6]
• Studi Amerika Serikat: Studi case-control pada 8.189 penderita IBD menemukan bahwa isotretinoin meningkatkan risiko kolitis ulseratif hingga 2 kali lipat, bahkan meningkat drastis hingga 15 kali lipat pada dosis yang lebih tinggi. Namun, studi ini tidak menemukan hubungan dengan penyakit Crohn. Rerata awitan gejala adalah 223 hari setelah paparan pertama.[7]
• Studi Perancis: Melibatkan lebih dari 7.000 kasus IBD, studi ini justru tidak menemukan perbedaan bermakna secara keseluruhan, bahkan menunjukkan hubungan berkebalikan pada risiko penyakit Crohn tanpa pengaruh dosis harian maupun kumulatif.[8]

Berbeda dengan studi di negara Barat yang menunjukkan hasil beragam, sebuah studi case-control berskala besar di Korea Selatan (2024) yang melibatkan lebih dari 100.000 pasien IBD memberikan temuan baru.[11]

Studi pada populasi Asia ini menemukan bahwa paparan isotretinoin berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko IBD sebesar 20% (OR 1.20). Hal yang menarik dari studi ini adalah ditemukannya hubungan dosis-respons yang nyata; risiko ditemukan semakin kuat seiring dengan durasi penggunaan yang lebih lama (di atas 30 hari) dan dosis kumulatif yang lebih besar (di atas 56 tablet).[11]

Studi Eksperimental pada Hewan

Penelitian eksperimental yang dilakukan pada Rattus novergicus menemukan bahwa penggunaan isotretinoin paling mempengaruhi daerah jejunum dan ileum. Hal ini disebabkan kedua segmen itu merupakan tempat penyerapan isotretinoin. Sel goblet merupakan bagian yang paling banyak dipengaruhi oleh pemberian isotretinoin. Secara umum tidak ditemukan kerusakan sel mukosa pada pemberian isotretinoin.[2]

Melengkapi temuan tersebut, hipotesis lain menyebutkan bahwa isotretinoin dapat menghambat pertumbuhan sel epitel usus secara langsung. Gangguan pada proses maturasi sel epitel ini diduga merusak integritas dinding usus (intestinal barrier), yang kemudian memicu aktivitas sel T pembunuh (killer T-cell) dan menyebabkan peradangan kronis pada saluran cerna. [11]

Inkonsistensi Hasil

Penelitian tentang efek penggunaan isotretinoin terhadap kejadian IBD menunjukkan hasil yang tidak konsisten, di mana studi kohort dan case-control sering kali menunjukkan hasil yang berkebalikan. Studi eksperimental pada hewan juga belum berhasil memberikan jawaban pasti, dan mekanisme biologisnya masih menjadi perdebatan.

Di satu sisi, isotretinoin dihipotesiskan dapat memicu IBD melalui stimulasi sel natural killer, apoptosis, regulasi sitokin, serta gangguan pada pergerakan neutrofil dan diferensiasi sel B. Di sisi lain, terdapat hipotesis bahwa isotretinoin justru dapat mencegah IBD melalui asam retinoat yang meningkatkan fungsi barrier usus, mencegah sel proinflamasi Th-17, dan meregulasi sel T. [9,10]

Selain mekanisme biologis, penggunaan antibiotik oral seperti tetrasiklin, doksisiklin, dan eritromisin sering kali menjadi faktor perancu (confounding factor). Pasien yang mendapat isotretinoin biasanya memiliki riwayat kegagalan terapi antibiotik tersebut, yang mana antibiotik itu sendiri telah dikaitkan dengan peningkatan risiko IBD dalam beberapa penelitian. [2,9]

Pembaruan penting dalam literatur menunjukkan bahwa salah satu alasan utama inkonsistensi hasil ini mungkin terletak pada periode pemantauan.

Studi terbaru di Korea Selatan mengungkapkan bahwa median waktu sejak paparan pertama hingga diagnosis IBD adalah sekitar 1.096 hari (kurang lebih 3 tahun). Hal ini mengindikasikan bahwa risiko IBD akibat isotretinoin bersifat laten dan tidak muncul secara akut, sehingga memerlukan pemantauan jangka panjang bertahun-tahun pasca pengobatan selesai untuk mendapatkan hasil yang akurat. [11]

Kesimpulan

Isotretinoin merupakan salah satu obat antiakne yang paling efektif, namun penggunaannya dalam jangka panjang sering dikaitkan dengan berbagai efek samping, termasuk kekhawatiran terhadap risiko inflammatory bowel disease (IBD). Sejak tahun 2003, laporan mengenai keterkaitan ini terus muncul, meskipun hasil penelitian terdahulu dan studi eksperimental pada hewan masih menunjukkan hasil yang tidak konsisten.

Ketidakkonsistenan ini menyebabkan hubungan antara isotretinoin dan IBD sempat sulit disimpulkan. Namun, temuan terbaru pada populasi Asia memberikan perspektif baru dengan menunjukkan adanya pola dosis-respons yang nyata. Bukti ini memperkuat perlunya kewaspadaan klinis, mengingat risiko dapat meningkat seiring dengan dosis kumulatif dan durasi pemakaian.

Oleh karena itu, klinisi disarankan untuk melakukan skrining riwayat kesehatan saluran cerna yang lebih ketat sebelum memulai terapi. Pada pasien dengan profil risiko tinggi IBD, pertimbangan penggunaan obat alternatif menjadi langkah preventif yang penting guna meminimalisir potensi risiko peradangan usus di masa depan.

 

 

Direvisi oleh: dr. Eurena Maulidya Putri