Tujuan: Untuk mengevaluasi apakah penambahan hydrochlorothiazide (HCTZ) ke furosemide intravena akan menjadi strategi yang efektif dan aman dalam meningkatkan respon diuresis pada gagal jantung akut (AHF).

Metode: Studi prospektif, buta-ganda, kontrol-plasebo, melibatkan pasien gagal jantung akut yang secara acak mendapatkan HCTZ atau plasebo sebagai tambahan pada regimen furosemide intravena.

Luaran primer ialah perubahan pada berat badan dan dispnea yang dilaporkan pasien dalam 72 jam setelah proses randomisasi. Luaran sekunder meliputi metrik respon diuresis dengan mortalitas atau rawat inap ulang dalam waktu 30 dan 90 hari. Luaran keamanan (perubahan pada fungsi ginjal atau elektrolit) turut dievaluasi.

Hasil: Sebanyak 230 pasien (48% wanita, 83 tahun) mengikuti proses randomisasi. Pasien yang mendapat tambahan HCTZ tampak lebih banyak mengalami penurunan berat badan dalam waktu 72 jam daripada mereka yang mendapat plasebo, namun tidak ditemukan perbedaan signifikan pada dispnea yang dilaporkan oleh pasien. Hasil tersebut tetap serupa bahkan setelah 96 jam pasca randomisasi.

Pasien yang dialokasikan mendapat HCTZ menunjukkan diuresis 24 jam yang lebih banyak (1775 vs 1400 mL; P=0,05) termasuk penurunan berat badan yang signifikan untuk setiap 40 mg furosemide baik untuk 72 jam dan 96 jam.

Pasien yang mendapat tambahan HCTZ lebih sering menunjukkan penurunan fungsi ginjal berupa peningkatan kreatinin >26,5 µmol/L atau penurunan eGFR >50% jika dibanding plasebo. Tetapi, kejadian hiponatremia dan hipokalemia serupa di antara kedua grup. Tidak ditemukan perbedaan signifikan pada mortalitas ataupun rawat inap ulang antar kedua grup.

Kesimpulan: Penambahan HCTZ pada terapi loop diuretic dapat meningkatkan respon diuresis pada pasien gagal jantung akut.

Ulasan Alomedika

Gagal jantung akut merupakan salah satu penyebab utama rawat inap pada pasien lanjut usia. Mayorita pasien gagal jantung akut diterapi dengan menggunakan loop diuretic intravena, namun data percobaan prospektif yang mengevaluasi efikasi maupun keselamatan dari berbagai strategi diuretik masih terbatas pada gagal jantung akut.  Konsekuensinya, pedoman terapi saat ini lebih didasari oleh pendapat para ahli.

Salah satu area yang menantang pada kasus gagal jantung akut ialah fluid overload meski telah menggunakan loop diuretic dengan dosis yang cukup besar (diuretic resistance). Patofisiologi yang mendasari hal tersebut ialah terjadinya peningkatan absorpsi natrium di nefron distal pada kasus penggunaan loop diuretic jangka lama (prolonged administration).

Salah satu upaya untuk menangani hal itu ialah dengan menambahkan diuretik tiazid guna memperoleh sinergi respon diuresis melalui sequential nephron blockade. Namun, upaya tersebut masih jarang dievaluasi pada percobaan klinis.

Ulasan Metode Penelitian

Percobaan ini merupakan studi prospektif, multisenter, secara acak, buta-ganda, kontrol-plasebo yang didesain, didanai, dilaksanakan oleh Heart Failure Working Group of the Spanish Society of Internal Medicine.

Kriteria Inklusi:

Pasien yang memenuhi persyaratan ialah pasien usia dewasa (>18 tahun) dengan riwayat gagal jantung kronis tanpa kriteria inklusi spesifik mengenai etiologi ataupun fraksi ejeksi dan sedang dirawat inap dalam waktu 24 jam sebelumnya untuk kasus gagal jantung akut dekompensata. Pasien sedang mendapat terapi loop diuretic oral sedikitnya satu bulan sebelum rawat inap, dengan dosis furosemide berkisar dari 8 hingga 240 mg setiap hari atau dosis ekuivalen dengan loop diuretic selain furosemide.

Kriteria Eksklusi:

Pasien dieksklusi jika mengalami kondisi yang tidak stabil saat masuk rawat inap, misalnya sindrom koroner akut, syok kardiogenik, ataupun rawat inap intensif. Pasien juga dieksklusi jika sedang mendapat agen inotropik selain digoxin atau diuretik thiazide dalam waktu sebulan sebelum masuk rawat inap. Antagonis aldosteron masih diijinkan jika pasien telah mendapatkannya dalam terapi rumatan jangka panjang.

Gagal ginjal tidak masuk dalam kriteria eksklusi. Semua nilai laju filtrasi glomerulus (eGFR) diterima kecuali yang sudah mendapat terapi pengganti ginjal misalnya dialisis. Hipokalemia dan hiponatremia masuk dalam kriteria eksklusi jika nilai kalium <2,5 mmol/L atau natrium <125 mol/L.

Intervensi:

Pasien dialokasikan secara acak dengan rasio 1:1 untuk mendapat hydrochlorothiazide atau plasebo oral selama 5 hari. Hydrochlorothiazide oral dan plasebo diberikan dengan dosis yang disesuaikan menurut eGFR yang dihitung menurut formula Modification of Diet in Renal Disease sebagai berikut:

• eGFR> 50 ml/menit: dosis 25 mg/hari;
• eGFR 20-50 ml/menit: dosis 50 mg/hari
• eGFR <20 ml/menit: dosis 100 mg/hari

Luaran yang Diukur:

Luaran primer studi ini terdiri dari 2 hal, yakni perubahan pada berat badan dan dispnea yang dilaporkan oleh pasien sejak baseline hingga 72 jam sesudah proses randomisasi pemberian intervensi. Dispnea yang dilaporkan oleh pasien diperiksa dengan visual analogue scale dan dikuantifikasi sebagai area under the curve (AUC) dari pemeriksaan berseri sejak baseline hingga 72 jam.

Luaran sekunder meliputi metrik respon diuresis dengan mortalitas atau rawat inap ulang dalam waktu 30 dan 90 hari. Luaran keselamatan melibatkan perubahan pada fungsi ginjal atau elektrolit.

Ulasan Hasil Penelitian

Uji klinis ini menunjukkan bahwa menambahkan hydrochlorothiazide oral pada regimen loop diuretic (furosemide) intravena pada pasien dengan gagal jantung akut dekompensata dapat meningkatkan respons diuresis. Selain itu, ditemukan pula manfaat dalam hal penurunan berat badan. Namun, tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam hal perbaikan dispnea yang dilaporkan oleh pasien, median change in urinary sodium, median lama rawat inap, mortalitas ataupun rehospitalization dalam 90 hari.

Dari segi keamanan, ditemukan peningkatan serum kreatinin dan penurunan eGFR yang lebih banyak di grup hydrochlorothiazide. Meski begitu, tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam hal hiponatremia, hipokalemia, hipotensi antara kedua grup. Demikian pula, dalam laporan kejadian merugikan serius.

Kelebihan Penelitian

Studi ini merupakan uji klinis acak terkontrol buta-ganda, multisenter pertama di bidangnya. Kelebihan lainnya terletak pada penerapan kriteria eligibilitas yang menggeneralisasi populasi pasien gagal jantung akut. Selain itu, penelitian ini pun sudah menerapkan prinsip intention-to-treat yang dilengkapi dengan analisis sensitivitas terhadap luaran yang diuji.

Limitasi Penelitian

Proses perekrutan pasien yang lambat berkontribusi pada jumlah sampel yang tidak sesuai, yakni hanya 230 pasien dari estimasi perhitungan awal minimum 304 pasien guna memiliki 85% power untuk mendeteksi perbedaan klinis yang relevan. Selain itu, penilaian luaran primer terhadap dispnea dilaporkan mandiri oleh pasien, sehingga bisa bias akibat faktor kognitif mengingat mayoritas pasien berusia lanjut.

Penelitian ini tidak melakukan penilaian subgrup menurut etiologi ataupun kelompok ejeksi fraksi pasien gagal jantung maupun komorbid yang diderita oleh pasien.  Selain itu, ada empat karakteristik baseline pasien yang tidak seimbang di antara kedua grup yang dibandingkan, yakni jenis kelamin, tekanan darah sistolik, indeks massa tubuh, dan gagal jantung akibat iskemia.

Kriteria inklusi tidak membahas secara spesifik soal ukuran kongesti pasien saat masuk rawat inap sehingga bisa saja jika ada lebih banyak pasien dengan volume overload yang diikutsertakan maka hasil luaran akan lebih baik dalam penurunan berat badan.

Pasien yang berpartisipasi pada studi ini ialah pasien gagal jantung kronis yang sudah mendapatkan loop diuretic dosis sedang hingga tinggi, sehingga hasil studi tidak dapat diaplikasikan ke pasien gagal jantung yang baru terdiagnosis yang belum atau baru mendapat loop diuretic dosis rendah hingga sedang.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Berdasarkan hasil studi ini, penambahan hydrochlorothiazide dapat menambah respon diuresis pada pasien gagal jantung akut dekompensata yang sudah mendapat loop diuretic furosemide. Hydrochlorothiazide sudah tersedia di Indonesia, sehingga hasil bisa diterapkan di Indonesia. Meski demikian, uji klinis lebih lanjut masih diperlukan dan patut dicermati bahwa manfaat yang ditemukan dalam studi ini diiringi oleh perburukan fungsi ginjal pasien.