Lipoprotein(a) sebagai Faktor Risiko Penyakit Kardiovaskular

Secara umum terdapat 4 kategori kelainan lipid dalam manusia, yaitu:

1. Kenaikan kolesterol densitas rendah (low density lipoprotein / LDL)
2. Kadar kolesterol densitas tinggi (high density lipoprotein / HDL) yang rendah
3. Peningkatan kadar trigliserida (TG)
4. Peningkatan kadar lipoprotein(a)

Kadar LDL, HDL dan TG dipengaruhi oleh diet. Namun, kadar lipoprotein(a) di plasma dimediasi oleh gen LPA dan tidak dipengaruhi oleh diet maupun faktor lingkungan lainnya.[2,3,5,6]

Lipoprotein(a) diduga dapat meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular melalui tiga mekanisme utama, yaitu aterogenik, proinflamasi, dan protrombotik.

Secara aterogenik, lipoprotein(a) dapat masuk ke dinding pembuluh darah dan ditangkap oleh makrofag sehingga terbentuk foam cell serta mempercepat pembentukan dan perkembangan plak aterosklerotik. Lipoprotein(a) juga membawa fosfolipid teroksidasi yang dapat memicu respons inflamasi dan berkontribusi terhadap kerusakan serta kalsifikasi dinding pembuluh darah.

Secara inflamasi, lipoprotein(a) dapat menginduksi migrasi monosit/makrofag dan memperkuat proses inflamasi dalam plak, sehingga terbentuk plak yang lebih rentan mengalami ruptur. Sementara itu, secara protrombotik, struktur apo(a) yang menyerupai plasminogen dapat mengganggu proses fibrinolisis karena apo(a) berkompetisi dengan plasminogen, sehingga pemecahan bekuan darah berkurang dan kecenderungan trombosis meningkat.[8]

Kadar Lipoprotein(a)

Lebih dari 90% kadar lipoprotein(a) yang bersirkulasi dalam tubuh tidak dipengaruhi oleh faktor lingkungan dan diet, melainkan berhubungan dengan gen LPA. Maka, kadar lipoprotein(a) secara linier berhubungan dengan risiko penyakit kardiovaskular; seiring dengan meningkatnya kadar lipoprotein(a), risiko penyakit kardiovaskular juga semakin meningkat.

Karena kadar lipoprotein(a) dipengaruhi oleh gen, maka peningkatan kadar lipoprotein(a) sudah dapat ditemukan sejak lahir dan berpotensi untuk berkontribusi terhadap risiko terjadinya penyakit kardiovaskular pada usia dini. Kadar lipoprotein(a) secara umum tidak berubah secara signifikan mulai dari beberapa bulan setelah lahir, kecuali terjadinya respons fase akut di mana kadar lipoprotein(a) dapat meningkat secara cepat.[2-4,6,7]

Rekomendasi Klinis Berdasarkan Kadar Lipoprotein(a)

National Lipid Association (NLA) menyebutkan bahwa:

• Kadar lipoprotein(a) <75 nmol/L (<30 mg/dL) dikategorikan sebagai risiko rendah terhadap penyakit kardiovaskular
• Kadar lipoprotein(a) 75–125 nmol/L (30–50 mg/dL) termasuk risiko intermediate terhadap penyakit kardiovaskular
• Kadar lipoprotein(a) ≥125 nmol/L (≥50 mg/dL) dianggap risiko tinggi terhadap penyakit kardiovaskular

Karena kadar lipoprotein(a) terutama ditentukan oleh faktor genetik dan relatif stabil sepanjang hidup, pemeriksaan Lp(a) dianjurkan setidaknya satu kali pada setiap orang dewasa untuk stratifikasi risiko.

Pada individu dengan lipoprotein(a) yang meningkat, penatalaksanaan terutama berupa pengendalian faktor risiko kardiovaskular secara lebih intensif, termasuk modifikasi gaya hidup. Pada individu berisiko tinggi, terapi penurun lipid juga diberikan, terutama untuk menurunkan kadar LDL.

Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat menganjurkan lipoprotein apheresis dipertimbangkan pada pasien risiko tinggi dengan familial hypercholesterolemia yang telah memiliki penyakit arteri koroner atau perifer, apabila kadar lipoprotein(a) tetap ≥60 mg/dL (150 nmol/L) dan LDL ≥100 mg/dL meskipun telah mendapat terapi penurun lipid dengan dosis maksimal yang dapat ditoleransi.[1]

Terapi untuk Menurunkan Kadar Lipoprotein(a)

Opsi terapi pada individu dengan kadar lipoprotein(a) yang tinggi terutama berfokus pada penurunan risiko kardiovaskular secara keseluruhan, karena hingga saat ini belum tersedia obat yang menjadi standar untuk menurunkan lipoprotein(a). Penatalaksanaan mencakup pengendalian faktor risiko, terutama penurunan LDL, pengendalian tekanan darah, glukosa darah, serta modifikasi gaya hidup.[1,8,9]

Statin telah dilaporkan dapat meningkatkan kadar lipoprotein(a). Dahulu dianggap bahwa statin tidak mempunyai efek terhadap kadar lipoprotein(a) karena reseptor LDL tidak mempunyai peran dalam clearance lipoprotein(a). Namun, beberapa penelitian menemukan bahwa statin dapat meningkatkan kadar lipoprotein(a) hingga sebanyak 10-20%. Oleh karena itu, statin tidak digunakan sebagai terapi spesifik untuk menurunkan lipoprotein(a), melainkan untuk mengurangi risiko aterosklerotik melalui penurunan LDL.[2,6-9]

Ezetimibe dilaporkan dapat menurunkan lipoprotein(a) sekitar 7%. Sementara itu, inhibitor PCSK9 seperti evolocumab dapat menurunkan lipoprotein(a) ≥ 20% sekaligus menurunkan LDL. Apheresis dapat menurunkan kadar lipoprotein(a) signifikan, sehingga dipertimbangkan terutama pada kondisi seperti familial hypercholesterolemia disertai penyakit arteri koroner atau perifer.[8,9]

Adakah Obat yang Spesifik Menurunkan Lipoprotein(a)?

Perkembangan terapi yang lebih baru berfokus langsung pada produksi apo(a) di hati, sehingga berpotensi menurunkan lipoprotein(a) secara lebih spesifik. Salah satu pendekatannya adalah antisense oligonucleotide (ASO), seperti pelacarsen, yang berikatan dengan mRNA gen LPA dan menghambat sintesis apo(a). Dalam penelitian fase awal hingga fase II, pelacarsen dilaporkan mampu menurunkan lipoprotein(a) hingga sekitar 80%.

Pendekatan lain menggunakan small interfering RNA (siRNA), seperti olpasiran dan zerlasiran, yang juga menghambat ekspresi LPA di hepatosit. Dalam uji klinis awal, dilaporkan terjadi penurunan lipoprotein(a) hingga sekitar 90%.

Selain itu, muvalaplin merupakan obat oral yang bekerja dengan menghambat interaksi apo(a) dengan apoB sehingga menghambat pembentukan partikel lipoprotein(a). Penelitian fase awal menunjukkan penurunan sekitar 63–65%.

Namun, penting untuk membedakan penurunan kadar lipoprotein(a) dari terbuktinya penurunan kejadian kardiovaskular. Sebagian besar obat spesifik lipoprotein(a) yang disebutkan di atas masih dalam tahap penelitian, sehingga efektivitasnya dalam mencegah infark miokard, stroke, atau kematian kardiovaskular masih menunggu hasil uji klinis.[8,9]

Kesimpulan

Telah banyak penelitian yang menunjukkan bahwa peningkatan kadar lipoprotein(a) merupakan faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular seperti penyakit arteri koroner, penyakit arteri perifer, aneurisma aorta, dan stroke iskemik. National Lipid Association (NLA) menyebutkan bahwa individu dengan kadar lipoprotein(a) ≥50 mg/dL dianggap berisiko tinggi terhadap penyakit kardiovaskular.

Belum ada terapi yang dianggap sebagai terapi standar untuk menurunkan kadar lipoprotein(a). Terapi umumnya berfokus pada penurunan faktor risiko kardiovaskular, terutama kadar LDL, misalnya dengan modifikasi diet dan aktivitas fisik, pengendalian tekanan darah, serta farmakoterapi untuk dislipidemia. Di sisi lain, farmakoterapi yang menargetkan lipoprotein(a) secara langsung, saat ini masih dalam tahap uji klinis.

 

 

Direvisi oleh: dr. Bedry Qintha