Pengembangan inhibitor RdRP sebagai terapi COVID-19 dianggap menjanjikan karena tidak akan menimbulkan efek samping.[1,3] Saat ini, dua inhibitor RdRp yang telah dikembangkan sebagai tata laksana COVID-19 adalah remdesivir dan favipiravir.[4,5] Namun, remdesivir hanya tersedia dalam bentuk injeksi sedangkan favipiravir memiliki profil farmakokinetik yang buruk sehingga muncul pertimbangan untuk mengembangkan terapi inhibisi RdRp baru, salah satunya molnupiravir.[6,7]

Molnupiravir memiliki kemampuan serupa dalam inhibisi replikasi SARS-COV-2, melakukan klirens SARS-COV-2 dengan cepat, dan menunjukan reduksi viral load. Mekanisme aksi molnupiravir berupa 2 tahap inhibisi RdRp SARS-CoV-2 untuk menginduksi mutagenesis RNA. Molnupiravir dikonversi menjadi EIDD-1931 setelah dikonsumsi dan mengalami fosforilasi menjadi EIDD-1931-trifosfat. RdRp akan menghasilkan duplikat RNA termutasi untuk SARS-CoV-2 yang akan menginhibisi fungsi normal RdRp. Molnupiravir merupakan donor elektron yang lebih baik daripada akseptor elektron, mengakibatkankan sifat pereduksi yang akan berkontribusi pada aktivitas antiviral pada kasus COVID-19.[1,2,8]

Molnupiravir Efektif Memproteksi Infeksi COVID-19 pada Penelitian Hewan

Molnupiravir efektif memproteksi infeksi COVID-19 pada penelitian hewan dengan menekan jumlah viral load dan penyebaran pada hewan coba. Molnupiravir juga terbukti efektif pada berbagai varian COVID-19.

Penelitian Preklinis

Penelitian preklinis pada penggunaan molnupiravir dilakukan oleh Cox pada tahun 2020. Penelitian ini dilakukan secara in vivo pada musang untuk mengetahui efikasi molnupiravir pada infeksi dan transmisi COVID-19. Musang diinfeksi melalui intranasal dan setelah 12 jam diberikan plasebo atau molnupiravir 5mg/kgBB atau 15 mg/kgBB, 2kali sehari. Pemberian obat dilakukan selama 4 hari. Swab nasal dilakukan setiap 12 jam sedangkan pemeriksaan darah dilakukan setiap 2 hari. Pemantauan titer virus dan viral loadnya pada hari ke 4 atau 10 setelah infeksi dilakukan. Setelah 30 jam pasca infeksi, musang juga ditempatkan bersama dengan 2 musang sehat untuk melihat transmisi COVID-19 yang terjadi. Pemeriksaan jaringan dalam pada semua musang dilakukan dalam 96 jam pasca infeksi.[9]

Pada hari ke 3 hasil pemeriksaan saluran nasal menunjukan bahwa virus hanya ditemukan pada musang grup plasebo. Hal ini membuktikan bahwa molnupiravir dapat menghilangkan replikasi COVID-19. RNA COVID-19 masih ditemukan pada jaringan nasal walaupun berkurang secara signifikan (p=0.0089 dan p=0.0081 untuk kelompok 5 mg/kg dan kelompok 15 mg/kg). Pada musang sehat yang ditempatkan bersama dengan musang terinfeksi yang telah diterapi dengan molnupiravir juga tidak menunjukan adanya tanda infeksi pada pemeriksaan nasal, sedangkan pada kelompok musang plasebo, semua musang sehat terinfeksi dan mencapai fase replikasi puncak pada akhir penelitian. Hasil penelitian ini menyimpulkan bahwa molnupiravir efektif digunakan pada musang yang telah diinfeksi COVID-19.[9]

Penelitian pada Berbagai Strain COVID-19

Penelitian yang dilakukan oleh Abdelnabi et al., pada hamster yang diinfeksi oleh beberapa jenis strain COVID-19 menunjukan bahwa molnupiravir dapat digunakan secara efektif.[10]

Hasil menunjukan bahwa molnupiravir dapat menghasilkan efek terapi yang serupa pada berbagai strain COVID-19. Tingkat reduksi titer pada jaringan paru hamster yang diinfeksi dengan B.1-G, B1.1.7 dan B.1.351 adalah 1.8 (P <0,001), 1.9 (P < 0,001), dan 2.5 (P<0,001) log10 TCID50/mg jaringan. Hasil pemeriksaan histopatologi menunjukan bahwa hamster yang diberikan terapi molnupiravir tidak menunjukan adanya bronkopneumonia, inflamasi atau edema perivaskular, ataupun dapat ditemukan dalam bentuk fokal saja sehingga dapat disimpulkan bahwa molnupiravir efektif pada berbagai strain COVID-19 dan dapat dikembangkan pada tahap selanjutnya.[10]

Efektivitas dan Efikasi Molnupiravir pada Uji Klinis

Saat ini, penelitian tahap I telah dipublikasikan dan saat ini penelitian fase II dan II sedang berlangsung.

Penelitian Klinis Tahap I

Penelitian klinis tahap I pada tingkat keamanan, tolerabilitas dan profil farmakokinetik molnupiravir dilakukan oleh Painter et al,. maupun Khoo et al,. menyatakan bahwa molnupiravir dinilai aman di konsumsi pada 2 x 800 mg atau single dose 1600 mg.[8,11]

Berdasarkan kedua penelitian ini, efek samping yang ditimbulkan dinilai ringan-sedang. Beberapa efek samping yang dilaporkan adalah rash, mual, dan nyeri kepala. Tidak ada efek samping berat yang dilaporkan.[8,11]                                                       

Penelitian yang Sedang Berlangsung

Penelitian acak terkontrol, buta ganda tahap II yang mengeksplorasi efikasi dan keamanan molnupiravir sedang dilaksanakan oleh Ridgeback Biotherapeutics, LP. Penelitian ini mulai dilaksanakan di beberapa rumah sakit di Amerika Serikat pada 16 Juni 2020.[12] Hasil analisis sementara menunjukan hasil positif berupa bukti bahwa molnupiravir dapat mengurangi resiko rawat inap ataupun kematian hingga 50%. Molnupiravir juga memiliki tingkat efek samping dan keamanan yang serupa dengan plasebo.[13]

Walaupun, fase III belum dipublikasikan secara peer-review. Akan tetapi, Merck telah mengeluarkan press release terkait efek positif dari pemberian molnupiravir pada pasien dengan COVID-19. Data interim menyatakan bahwa 7,3% pasien yang mendapatkan molnupiravir menjalani rawat inap hingga hari ke-29, jika dibandingkan dengan plasebo 14,1% yang menjalani rawat inap dan meninggal akibat COVID-19.[13]

Hasil positif pada penelitian ini menyebabkan penelitian dihentikan lebih awal atas rekomendasi FDA. Saat ini, izin penggunaan molnupiravir dalam keadaan darurat (Emergency Use Authorization (EUA)) sedang diajukan ke FDA. Molnupiravir juga akan sedang direncanakan untuk didistribusikan ke penjuru dunia dengan harga bertingkat sesuai anjuran bank dunia.[13]

Molnupiravir mempunyai berbagai manfaat, seperti sediaan oral dan dapat diberikan dalam jangka pendek. Berdasarkan uji klinis tahap I dikatakan molnupiravir dapat diberikan dengan dosis 2 x 800 mg atau single dose 1600 mg.

Kesimpulan

Berdasarkan bukti klinis, molnupiravir dapat dikonsumsi secara peroral dan metabolismenya tidak dipengaruhi oleh konsumsi makanan. Hasil penelitian tahap 1 menunjukan profil keamanan yang baik serta farmakokinetik yang dipengaruhi oleh pemberian dosis.