Latar Belakang: Vaksin Bacille Calmette-Guerin (BCG) memiliki efek imunomodulator “off target” yang dihipotesiskan dapat memberikan perlindungan untuk mencegah infeksi COVID-19.

Metode: Studi ini merupakan penelitian internasional double-blind, terkontrol plasebo. Tenaga kerja medis mendapatkan vaksin BCG-Denmark, atau plasebo saline, dan perkembangannya diikuti selama 12 bulan. Infeksi COVID-19 simtomatik dan gejala berat COVID-19 sebagai luaran primer, akan dinilai pada bulan ke-6. Analisis primer meliputi modifikasi intention-to treat population, yang terbatas pada partisipan dengan hasil pemeriksaan negatif untuk sindrom pernapasan akut berat coronavirus.

Hasil: Terdapat total 3988 partisipan menjalani proses randomisasi. Proses rekrutmen berhenti sebelum ukuran sampel yang direncanakan tercapai, karena sudah tersedianya vaksin COVID-19.

Modified intention-to treat population meliputi 84,9% dari partisipan yang menjalani randomisasi, 1703 pada kelompok BCG dan 1683 pada kelompok plasebo. Estimasi risiko simptomatik dari COVID-19 dalam kurun waktu 6 bulan adalah 14,7% pada kelompok BCG dan 12,3% pada kelompok plasebo. Risiko dari infeksi berat COVID-19 dalam kurun waktu 6 bulan adalah 7,6% pada kelompok BCG dan 6,5% pada kelompok plasebo.

Partisipan yang memenuhi definisi COVID-19 berat pada penelitian ini mayoritas tidak dirawat inap, tetapi partisipan tidak dapat bekerja minimal tiga hari berturut-turut. Terdapat lima kasus rawat inap karena COVID-19 pada setiap kelompok (meliputi 1 kematian pada kelompok plasebo). Tingkat bahaya untuk setiap episode COVID-19 pada kelompok BCG dibandingkan dengan kelompok plasebo adalah 1,23. Tidak ada masalah keamanan yang teridentifikasi.

Kesimpulan: Vaksinasi dengan BCG-Denmark tidak menurunkan risiko infeksi COVID-19 pada tenaga medis jika dibandingkan dengan plasebo.

Ulasan Alomedika

Vaksin BCG dikatakan memiliki efek imunomodulator ”off target” yang dapat melindungi dari infeksi yang tidak berkaitan dengan target penyakit vaksin BCG, yaitu tuberkulosis. Vaksin BCG berkaitan dengan penurunan risiko kematian karena penyebab apapun pada bayi dan penurunan risiko infeksi pernapasan pada remaja dan dewasa. Oleh karena itu, terdapat hipotesis mengenai efek imunomodulator vaksin BCG untuk perlindungan terhadap SARS-COV-2.

Ulasan Metode Penelitian

Pada penelitian ini, partisipan meliputi tenaga medis yang masuk ke dalam dua kelompok, yaitu kelompok yang menerima vaksin BCG-Denmark intradermal dan kelompok yang mendapatkan plasebo salin intradermal di otot deltoid. Partisipan diikuti selama 12 bulan dan dinilai luaran primer dalam waktu 6 bulan.

Kriteria eksklusi pada penelitian ini antara lain riwayat hasil pemeriksaan positif infeksi SARS-COV-2, memiliki kontraindikasi terhadap vaksin BCG, menerima vaksin BCG dalam setahun, menerima vaksin lain yang merupakan jenis vaksin virus hidup yang dilemahkan dalam satu bulan, serta sedang berpartisipasi dalam penelitian pencegahan COVID-19 lainnya.

Penelitian ini memiliki dua luaran primer, yaitu insiden dari infeksi simtomatik COVID-19 dan insiden dari infeksi COVID-19 berat dalam kurun waktu 6 bulan setelah randomisasi. Luaran sekunder meliputi onset dari infeksi COVID-19, jumlah episode COVID-19, jumlah hari dengan gejala, jumlah hari ijin dari kerja, komplikasi, dan infeksi asimtomatik.

Ulasan Hasil Penelitian

Penelitian ini dilakukan dari Mei 2020 hingga April 2021 yang meliputi 3988 partisipan. Subjek dibagi menjadi 1999 partisipan yang menerima vaksin BCG dan 1989 partisipan yang menerima plasebo. Proses rekrutmen dihentikan lebih cepat sebelum mencapai jumlah sampel yang direncanakan karena ketersediaan vaksin spesifik COVID-19 secara global.

Luaran Primer:

Pada 6 bulan pertama setelah proses randomisasi, infeksi simtomatik COVID-19 terjadi pada 132 partisipan kelompok BCG (adjusted estimated risk 14,7%) dan 106 partisipan di kelompok plasebo (12,3%). Infeksi berat COVID-19 terjadi pada 75 partisipan di kelompok BCG (7,6%), dan 61 partisipan di kelompok plasebo (6,5%).

Selain itu, probabilitas terjadinya episode COVID-19 dalam waktu 6 bulan lebih banyak terjadi pada kelompok BCG dibandingkan kelompok plasebo. Lima kasus rawat inap karena COVID-19 terjadi pada masing-masing kelompok,  termasuk satu kasus kematian pada kelompok plasebo.

Luaran Sekunder:

Analisis menunjukkan pada partisipan di atas usia 60 tahun kelompok BCG memiliki jumlah hari dengan gejala yang lebih sedikit dibandingkan dengan plasebo, sedangkan tidak ada perbedaan pada kelompok partisipan di bawah usia 40 tahun dan 40-59 tahun.

Efek Samping:

Efek samping pada penelitian ini terjadi pada 29 partisipan dengan 20  ada pada partisipan kelompok BCG dan 9 pada partisipan kelompok plasebo. Efek samping yang dilaporkan umumnya adalah nyeri dan abses pada lokasi penyuntikan BCG disertai letargi pada partisipan kelompok BCG.

Kesimpulan Studi:

Penelitian randomisasi pada tenaga medis di 5 negara ini menunjukkan bahwa vaksinasi dengan BCG-Denmark tidak menurunkan risiko COVID-19 pada rentang waktu 6 bulan jika dibandingkan dengan plasebo. Selain itu, pada penelitian ini terdapat lebih dari 3/4 partisipan yang sudah pernah mendapatkan vaksin BCG. Walaupun terdapat pemikiran bahwa efek off-target dari vaksin BCG mungkin lebih besar pada pasien dengan riwayat vaksin BCG sebelumnya, akan tetapi terdapat juga kemungkinan revaksinasi tidak menambah efek off target vaksin BCG.

Melalui penelitian ini, terdapat juga bukti lemah adanya insiden infeksi COVID-19 yang lebih berat pada kelompok BCG dibandingkan kelompok plasebo, terutama pada partisipan yang belum pernah mendapatkan vaksin BCG, tetapi hal ini tidak terjadi pada partisipan yang mendapatkan revaksinasi BCG.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini memiliki beberapa kelebihan yang meliputi desain penelitian dengan jumlah partisipan yang besar dan merekrut partisipan di 36 lokasi pada 3 kontinen. Selain itu, penelitian ini juga menggunakan metode blind pada kelompok partisipan yang diteliti, hal ini dapat membantu mengurangi bias.

Metode penelitian intervensi dan dilakukan secara randomisasi juga merupakan suatu kelebihan karena membandingkan secara langsung efikasi dari vaksin BCG dan risikonya untuk terinfeksi COVID-19. Penelitian ini juga memiliki definisi kasus COVID-19 yang jelas, dan proses follow up yang rutin dan aktif pada partisipan setiap harinya selama masa sakit.

Limitasi Penelitian

Limitasi yang ada pada penelitian ini antara lain kesulitan dalam merekrut sampel yang direncanakan sebelumnya, serta berkurangnya waktu observasi pada partisipan untuk analisis primer karena tersedianya vaksin spesifik COVID-19 yang lebih cepat daripada yang diekspektasikan.

Selain itu, limitasi lainnya adalah definisi infeksi berat COVID-19 yang berbeda dengan penelitian-penelitian lain. Definisi infeksi berat COVID-19 meliputi terjadinya rawat inap hingga kematian, tetapi pada penelitian ini 90% partisipan yang dikategorikan pada definisi infeksi berat COVID-19 adalah partisipan yang terlalu sakit untuk pergi bekerja atau tidak dapat bangun dari tempat tidur untuk paling tidak 3 hari berturut-turut.

Metode blinding pada penelitian vaksin BCG juga menjadi salah satu tantangan, karena adanya reaksi pada lokasi injeksi yang timbul pada kebanyakan individu.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Vaksin BCG tersedia di Indonesia dan merupakan bagian dari program imunisasi wajib sehingga kebanyakan bayi di Indonesia akan mendapat vaksin BCG pada awal kehidupan. Hal positif yang dapat diambil dari studi ini adalah bahwa bahkan selama kondisi "darurat medis" seperti pandemi, penting untuk menguji hipotesis intervensi dengan studi yang dirancang dengan baik, seperti ini.

Studi ini dimulai sebelum vaksin spesifik COVID-19 tersedia, dan sekarang kita memiliki jawaban pasti bahwa vaksin BCG bukanlah strategi yang efektif untuk mencegah infeksi COVID-19. Begitu banyak hipotesis yang muncul mengenai pencegahan COVID-19, sayangnya banyak yang tidak teruji dengan baik sebelum diadopsi oleh program kesehatan masyarakat.

Meskipun studi ini menunjukkan bahwa vaksin BCG tidak memberi perlindungan pada COVID-19, di Indonesia yang merupakan negara dengan tingkat tuberkulosis yang masih tinggi, vaksin BCG tetap bermanfaat untuk diberikan.