Metode: penelitian ini merupakan uji klinis acak terkontrol fase 4 yang dilakukan di 12 tempat di Inggris. Peserta yang telah menerima vaksin COVID-19 dosis pertama milik Pfizer atau AstraZeneca diacak ke dalam kelompok yang menerima dosis kedua bersama vaksin influenza (disebut kelompok intervensi) atau ke dalam kelompok yang menerima dosis kedua bersama plasebo (disebut kelompok plasebo).

Setelah 3 minggu, subjek yang mendapatkan injeksi plasebo mendapatkan injeksi vaksin influenza dan sebaliknya. Seluruh peserta kemudian diikuti hingga 6 minggu setelahnya. Vaksin influenza yang digunakan merupakan vaksin influenza musiman dan bersifat inaktif, yakni vaksin influenza trivalen yang disertai bahan ajuvan MF59C, vaksin influenza kuadrivalen seluler, atau vaksin influenza kuadrivalen rekombinan.

Peserta dan petugas penelitian menjalani blinding sepanjang penelitian. Luaran primer yang diperiksa adalah munculnya satu atau lebih reaksi sistemik yang dilaporkan oleh peserta dalam 7 hari sejak intervensi, dengan perbedaan risiko yang <25% dianggap noninferior. Analisis dilakukan dengan basis intention-to-treat. Reaksi lokal dan sistemik beserta respons imun juga diperiksa.

Hasil: sejak tanggal 1 April 2021 hingga 26 Juni 2021, sebanyak 679 peserta penelitian dikelompokkan sebagai berikut:

• 129 peserta mendapatkan vaksin COVID-19 AstraZeneca dan vaksin influenza kuadrivalen seluler
• 139 peserta mendapatkan vaksin COVID-19 Pfizer dan vaksin influenza kuadrivalen seluler
• 146 peserta mendapatkan vaksin COVID-19 AstraZeneca dan vaksin influenza trivalen MF59C
• 79 peserta mendapatkan vaksin COVID-19 Pfizer dan vaksin influenza trivalen MF59C
• 128 peserta mendapatkan vaksin COVID-19 AstraZeneca dan vaksin influenza kuadrivalen rekombinan
• 58 peserta mendapatkan vaksin COVID-19 Pfizer dan vaksin influenza kuadrivalen rekombinan

Sebanyak 340 peserta dimasukkan ke dalam kelompok intervensi pada hari ke-0 dan diberikan plasebo pada hari ke-21, sedangkan 339 peserta lain dimasukkan ke dalam kelompok plasebo pada hari-0 dan diberikan vaksin influenza pada hari ke-21.

Perbedaan risiko (untuk vaksin influenza minus plasebo) <25% dianggap noninferior. Noninferioritas berhasil dibuktikan pada empat kohort:

• Vaksin COVID-19 AstraZeneca yang diberi bersama vaksin influenza kuadrivalen seluler memiliki perbedaan risiko –1,29%, dengan 95% CI 14,7 hingga 12,1
• Vaksin COVID-19 Pfizer yang diberi bersama vaksin influenza kuadrivalen seluler memiliki perbedaan risiko 6,17%, dengan 95% CI –6,27 hingga 18,6
• Vaksin COVID-19 Pfizer yang diberi bersama vaksin influenza trivalen MF59C memiliki perbedaan risiko –12,9%, dengan 95% CI –34,2 hingga 8,37
• Vaksin COVID-19 AstraZeneca yang diberi bersama vaksin influenza kuadrivalen rekombinan memiliki perbedaan risiko 2,53%, dengan 95% CI –13,3 hingga 18,3

Pada dua kohort lain, batas atas 95% CI melebihi margin noninferioritas 0,25:

• Vaksin COVID-19 AstraZeneca yang diberi bersama vaksin influenza trivalen MF59C: 10,3% dengan 95% CI –5,44 hingga 26,0
• Vaksin COVID-19 Pfizer yang diberi bersama vaksin influenza kuadrivalen rekombinan: 6,75%, dengan 95% CI –11,8 hingga 25,3

Sebagian besar reaksi sistemik yang disebabkan oleh vaksin bersifat ringan atau sedang. Jumlah reaksi sistemik atau lokal hampir sama pada seluruh kelompok penelitian. Satu efek samping serius, yakni nyeri kepala hebat yang harus dirawat inap di rumah sakit dianggap berhubungan dengan adanya intervensi pada penelitian. Respons imun tidak terpengaruh dalam penelitian ini.

Kesimpulan

Vaksinasi COVID-19 Pfizer atau AstraZeneca yang diberikan bersamaan dengan vaksin influenza musiman yang sesuai usia pasien tidak menimbulkan gangguan keamanan. Respons pembentukan antibodi terhadap kedua vaksin juga tetap terjadi seperti umumnya.

Vaksinasi COVID-19 yang dilakukan bersamaan dengan vaksinasi influenza di musim imunisasi berikutnya dapat menurunkan beban pelayanan sistem kesehatan seperti pengiriman vaksin dan pengaturan jadwal vaksin, serta memberikan perlindungan untuk pasien yang membutuhkan proteksi terhadap kedua penyakit tersebut.[1]

Ulasan Alomedika

Pelaksanaan program vaksinasi COVID-19 secara luas di dunia meningkatkan beban layanan kesehatan di beberapa negara yang juga memiliki program vaksinasi influenza musiman. Para ahli memprediksi akan ada angka kejadian influenza yang tinggi pada musim dingin mendatang di banyak negara bagian utara garis ekuator.

Rekomendasi internasional terakhir mengatakan bahwa vaksinasi COVID-19 dan influenza hendaknya diberikan jarak waktu 14 hari karena belum ada data yang adekuat tentang keamanan pemberian konkomitan kedua vaksin ini. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan memeriksa keamanan dan imunogenisitas pemberian vaksin COVID-19 dan vaksin influenza secara bersamaan.[1]

Ulasan Metode Penelitian

Uji klinis acak terkontrol ini dilakukan secara multisenter. Penelitian dirancang untuk memeriksa dampak pemberian dosis kedua vaksin COVID-19 AstraZeneca atau Pfizer secara bersamaan dengan vaksin influenza (salah satu dari vaksin influenza jenis trivalen MF59C, kuadrivalen seluler, atau kuadrivalen rekombinan).

Beberapa kriteria inklusi yang dikehendaki adalah:

• Peserta berusia 18 tahun atau lebih
• Peserta telah menerima dosis pertama vaksin COVID-19 AstraZeneca dalam 56–90 hari terakhir atau Pfizer dalam 28–90 hari terakhir
• Peserta bersedia memberikan kontak dokter umum yang biasa menanganinya
• Peserta tidak melakukan donor darah dalam 7 hari setelah vaksinasi
• Peserta memiliki akses gawai elektronik

Sementara itu, kriteria eksklusi adalah:

• Peserta menerima vaksin lain dalam 30 hari terakhir sebelum rekrutmen
• Peserta menerima donor imunoglobulin atau produk darah lainnya dalam 3 bulan terakhir
• Peserta memiliki riwayat alergi atau reaksi lain terhadap vaksin sebelumnya
• Peserta memiliki kelainan pembekuan darah
• Peserta mengonsumsi antikoagulan secara rutin
• Peserta dicurigai atau diketahui memiliki ketergantungan terhadap obat-obatan atau alkohol
• Peserta memiliki kelainan neurologis yang progresif

Kriteria inklusi dan eksklusi ini dinilai sudah cukup jelas. Studi ini tidak mengecualikan orang dengan kondisi medis serius, orang imunokompromais, dan orang berusia ≥65, sehingga hasilnya juga dinilai representatif untuk populasi-populasi ini. Desain studi yang berupa uji klinis acak terkontrol yang prospektif juga menjadi suatu keunggulan.[1]

Ulasan Hasil Penelitian

Luaran primer yang diperiksa adalah munculnya satu atau lebih reaksi sistemik yang dilaporkan oleh peserta dalam 7 hari sejak intervensi, dengan perbedaan risiko antara vaksin dan plasebo yang <25% dianggap noninferior. Luaran ini bermakna secara klinis dan sudah sesuai dengan tujuan studi, yaitu untuk mengetahui keamanan pemberian vaksin COVID-19 dan vaksin influenza secara konkomitan.

Hasil menunjukkan bahwa vaksinasi COVID-19 Pfizer atau AstraZeneca yang diberikan secara bersamaan dengan vaksin influenza musiman yang sesuai usia pasien tidak menimbulkan gangguan keamanan. Pembentukan antibodi terhadap kedua vaksin juga tetap terjadi seperti biasanya.

Namun, studi ini hanya mengandalkan laporan efek samping dari partisipan, sehingga ada kemungkinan bias. Luaran primer juga hanya mempertimbangkan follow-up dengan waktu yang sangat singkat (7 hari), sehingga profil keamanan dan respons imun dalam jangka waktu yang lebih panjang belum diketahui.[1]

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis acak terkontrol pertama yang mengevaluasi pengaruh pemberian vaksin influenza secara konkomitan dengan vaksin COVID-19 Pfizer atau AstraZeneca, yang merupakan jenis vaksin COVID-19 yang sangat umum digunakan. Studi sebelumnya oleh Toback et al hanya mempelajari pengaruh pemberian vaksin influenza bersama vaksin COVID-19 Novavax dosis pertama.

Vaksin-vaksin influenza yang digunakan dalam penelitian ini juga merupakan jenis yang sangat umum digunakan, sehingga hasil penelitian bisa aplikatif untuk banyak situasi. Studi ini juga melibatkan orang dengan kondisi medis serius, orang imunokompromais, dan orang berusia ≥65, sehingga hasilnya bisa representatif untuk populasi ini.[1,2]

Limitasi Penelitian

Penelitian ini tidak memeriksa keamanan dan imunogenisitas vaksin COVID-19 yang diberikan bersama vaksin influenza dalam jangka panjang, sehingga data efek samping dan respons imun jangka panjang tidak diketahui. Penelitian ini juga tidak melaporkan kuantitas antibodi netralisasi SARS-CoV-2 yang dihasilkan masing-masing peserta penelitian (yang dilaporkan hanya antibodi spike protein SARS-CoV-2).

Selain itu, efek samping juga hanya dinilai berdasarkan gejala yang dilaporkan peserta, sehingga ada kemungkinan bias. Hal ini dikarenakan vaksin influenza lebih mungkin menimbulkan reaksi lokal di area injeksi, sehingga peserta mungkin mengetahui bahwa dirinya mendapatkan vaksin dan bukan plasebo meskipun sudah menjalani blinding.

Studi ini juga hanya menggunakan vaksin COVID-19 tertentu dan vaksin influenza jenis tertentu, sehingga vaksin COVID-19 atau vaksin influenza jenis lain mungkin memiliki luaran yang berbeda. Selain itu, studi ini mempelajari dampak vaksinasi konkomitan di dosis kedua padahal mayoritas praktik di dunia nyata akan memberikan vaksinasi konkomitan ini di dosis ketiga vaksin COVID-19.[1]

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil studi ini menunjukkan bahwa vaksinasi COVID-19 Pfizer atau AstraZeneca secara konkomitan dengan vaksinasi influenza musiman yang sesuai usia pasien ternyata tidak menimbulkan gangguan keamanan maupun gangguan pembentukan antibodi. Studi ini menganjurkan vaksinasi COVID-19 dan influenza secara konkomitan untuk mengurangi beban layanan medis di negara yang memiliki insidensi influenza tinggi.

Data epidemiologi influenza di Indonesia sebenarnya masih terbatas. Pemberian vaksin influenza di Indonesia juga masih jarang karena vaksinasi ini belum termasuk dalam program vaksinasi wajib pemerintah Indonesia. Namun, dokter dapat memberikan vaksin COVID-19 Pfizer atau AstraZeneca secara konkomitan dengan vaksin influenza untuk pasien yang menginginkan keduanya agar lebih efisien.[1,3]