Berdasarkan rekomendasi terkini, terapi lini pertama untuk obesitas adalah perubahan pola hidup (lifestyle modification). Farmakoterapi merupakan terapi lini kedua obesitas, sedangkan terapi lini ketiga adalah bariatric devices  dan lini keempat adalah pembedahan.

Terapi farmakologi pada obesitas juga harus dipertimbangkan untuk pasien yang memiliki indeks massa tubuh (IMT) ≥  30 kg/m² atau di atas  27 kg/m² namun sudah memiliki gangguan yang terkait kondisi kelebihan berat badan seperti diabetes mellitus tipe 2, hipertensi, dislipidemia, dan sleep apnea. Farmakoterapi kemudian dievaluasi setelah 3 bulan. Perlu juga ditekankan pada pasien bahwa obat yang diberikan hanya sebagai fasilitator mempermudah penurunan berat badan dan terapi yang utama adalah menjaga pola makan dan aktivitas fisik secara jangka panjang.[3]

Pilihan Farmakoterapi untuk Penanganan Obesitas

Terdapat beberapa pilihan terapi farmakologi bagi pasien obesitas. Meski demikian, yang memiliki ijin edar di Indonesia baru orlistat dan liraglutide.

Orlistat

Orlistat merupakan inhibitor enzim lipase pada gaster dan pankreas. Obat ini bekerja dengan mengurangi absorpsi lemak hingga 30% di intestinum tenue. Dosis standar pemberian orlistat adalah sebesar 120 mg, 3 kali sehari, diberikan sebelum makan.

Efek samping yang paling lazim dari orlistat adalah steatorrhea akibat lemak pada makanan yang tidak bisa dicerna, peningkatan frekuensi buang air besar, flatus disertai discharge, serta inkontinensia fekalis.

Penggunaan orlistat yang dikombinasikan dengan diet sehat dan olahraga dapat menurunkan berat badan hingga terpaut 2-3 kg lebih banyak dibandingkan plasebo. Selain itu, orlistat juga memiliki efek yang menguntungkan seperti menurunkan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, menurunkan rasio LDL-HDL, menurunkan tekanan darah diastolik, memperbaiki kadar gula darah puasa, serta menurunkan insidensi diabetes mellitus.[3,4]

Liraglutide

Liraglutide merupakan agonist glucagon like peptide-1 (GLP-1 agonist) yang pada mulanya dikategorikan sebagai salah satu pilihan obat untuk diabetes mellitus tipe 2. Berdasarkan hasil  penelitian klinis terkini, disimpulkan bahwa liraglutide juga bisa berfungsi untuk menurunkan berat badan melalui efek penekanan nafsu makan dan penundaan pengosongan lambung. Pengobatan obesitas menggunakan liraglutide terbukti mampu menurunkan sebesar 4-6% dari berat badan awal.

Oleh sebab efeknya yang menjaga homeostasis glukosa darah, obat ini meningkatkan risiko hipoglikemia. Selain itu, efek samping seperti mual dan muntah biasanya dilaporkan pasien dalam 4 minggu pertama terapi. Liraglutide diketahui memiliki efek yang menguntungkan dalam menurunkan tekanan darah sistolik hingga sebesar 2,6-3,1 mmHg, menurunkan kadar hsCRP sebagai salah satu tanda stress oksidatif tubuh, serta menurunkan risiko kejadian kardiovaskuler pada pasien diabetes mellitus tipe 2.

Liraglutide tersedia dalam bentuk injeksi subkutan yang dapat mulai diberikan dari dosis awal sebesar 0,6 mg sekali sehari, lalu dinaikkan perlahan bila perlu. Dosis maksimal liraglutide yang boleh diberikan adalah sebesar 1,8 mg sekali sehari.[3,9]

Selain liraglutide, obat golongan GLP-1 agonist lain berupa semaglutide juga dapat menurunkan berat badan untuk pasien obesitas.

Phentermine/Topiramate

Phentermine, salah satu jenis amfetamin, merupakan inhibitor kuat dari trasnporter noreponefrin. Obat ini memiliki efek menekan nafsu makan melalui aktivasi neuron nukleus arkuata proopiomelanokortin pada hipotalamus (POMC). Sementara itu, topiramate merupakan obat golongan antiepilepsi yang juga memiliki efek menekan nafsu makan melalui modulasi kanal ion di otak.

Topiramate diketahui memiliki efek peningkatan aktivitas GABA. Oleh karenanya, topiramate juga dapat dijadikan terapi adjuvan sebagai mood stabilizer pada gangguan bipolar. Obesitas sering menjadi bagian dari masalah gangguan mental seperti bipolar, depresi, atau gangguan psikotik. Penggunaan topiramate pada pasien obesitas yang terbukti mengalami gangguan mental diketahui memberikan dampak yang positif baik dari sisi psikiatri maupun penurunan berat badan.[3,5]

Kombinasi phentermine/topiramate selama 56 minggu dilaporkan memberikan hasil penurunan berat badan yang signifikan. Obat ini juga memiliki efek menguntungkan seperti menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik, menurunkan kadar trigliserida darah, menurunkan kadar kolesterol HDL, serta memperbaiki kadar gula darah.[3] Dosis phentermine/topiramate yang biasa digunakan untuk terapi obesitas dimulai dari 3,75 mg/23 mg sebanyak 1 kali sehari dan dapat dinaikkan menjadi 7,5 mg/46 mg atau maksimum 15 mg/92 mg. Bagi penderita penyakit ginjal, dosis dibatasi hanya boleh maksimal 7,5 mg/46 mg sekali sehari.[3,6]

Naltrexon/Bupropion

Naltrexon merupakan antagonis opioid dengan afinitas tinggi terhadap reseptor opioid di otak sehingga dapat menekan nafsu makan. Bupropion merupakan  antidepresan atipikal yang bekerja dengan cara menginhibisi reuptake dopamin dan norepinefrin sehingga menghasilkan dampak anoreksia dari hipotalamus.

Kombinasi terapi dengan menggunakan naltrexon/bupropion memberikan dampak pengurangan berat badan secara signifikan dibandingkan plasebo. Efek lain yang menguntungkan dari naltrexon/bupropion adalah menurunkan HbA1C sebesar 0,5%, meningkatkan HDL-C sebanyak 3-5 mg/dl, menurunkan LDL-C sebesar 1-4 mg/dl, serta menurunkan trigliserida sebesar 11-15 mg/dl. Namun demikian, terdapat efek samping yang dapat terjadi seperti kenaikan tekanan darah sistolik sebesar 1,1 hingga 2,6 mmHg, peningkatan frekuensi nadi sebesar 0,8 hingga 1,1 denyut/menit, mual, konstipasi, nyeri kepala, pusing, insomnia, mulut kering, dan diare. Penggunaan kombinasi naltrexon/bupropion telah dikonfirmasi tidak berpotensi menimbulkan penyalahgunaan.

Dosis standar yang telah ditetapkan untuk kombinasi naltroxen/bupropion adalah sebesar 8 mg/90 mg yang dibuat dalam bentuk extended release. Penggunaan dimulai dengan frekuensi awal sekali sehari, yang dapat ditingkatkan menjadi dua kali sehari.[3,8]

Cetilistat

Cetilistat masuk ke dalam golongan inhibitor lipase sehingga memiliki efek menurunkan penyerapan makanan berlemak di usus halus. Efek samping cetilistat lebih ringan dibandingkan orlistat. Namun demikian, obat ini baru disetujui untuk digunakan di Jepang dan baru-baru ini di Amerika Serikat. Dosis yang dianjurkan adalah 120 mg, 3 kali sehari, diberikan segera setelah makan.[11,12,14]

Lorcaserin

Lorcaserin merupakan obat golongan agonis serotonin selektif (tipe 2C) yang bekerja pada neuron POMC hipotalamus. Aktivasi reseptor serotonin 2C ini memberikan dampak penurunan nafsu makan sehingga dapat efektif dalam membantu mengurangi berat badan.

Lorcaserin pada mulanya disetujui penggunaannya secara klinis di Amerika Serikat pada 2012 silam, namun pada tahun 2020 awal lorcaserin ditarik dari pasar oleh FDA karena penelitian jangka panjang membuktikan bahwa penggunaan lorcaserin meningkatkan insidensi kanker, terutama kanker pankreas, kanker paru, dan kanker kolorektal.[3,7]

Sibutiramine

Sibutiramine merupakan selective serotonin -noradrenaline-dopamine inhibitor yang daoat memberikan efek menekan nafsu makan sambil meningkatkan pengeluaran energi. Penelitian meta-analisis menunjukkan bahwa konsumsi sibutiramine selama 6 bulan dapat menurunkan hingga 4,2 kg. Namun demikian, pada kelompok yang mendapatkan sibutiramine didapati adanya kenaikan tekanan darah yang signifikan sehingga ikut meningkatkan risiko terjadinya infark miokardium dan stroke. Dengan demikian, penggunaan sibutiramine telah dilarang di Amerika Serikat dan Eropa.[11,13]

Teh Hijau, Kopi, dan Anggur

Beberapa penelitian menyatakan bahwa senyawa epigallocatechin, chlorogenic acid, serta resveratrol yang masing-masing ditemukan pada teh hijau, kopi, dan anggur memiliki potensi antiinflamasi yang juga berdampak pada penurunan berat badan. Namun demikian, hasil uji klinis tidak konsisten dan seringkali bermakna insignifikan dalam menurunkan berat badan. Penelitian preklinis pada hewan menyimpulkan bahwa ekstrak teh hijau berpotensi menjadi terapi pencegahan overweight atau obesitas, bukan sebagai terapi kuratif utama.[16,17]

Tabel 1. Rangkuman Pilihan Farmakoterapi Obesitas

Nama Obat	Dosis Lazim Penggunaan
Orlistat	120 mg 3x1 sebelum makan
Phentermine/topiramate	3,75 mg/23 mg sebanyak 1x1 dan dapat dinaikkan menjadi 7.5 mg/46 mg atau maksimum 15 mg/92 mg
Naltrexon/Bupropion	8 mg/90 mg 1x1
Liraglutide	Injeksi subkutan sebesar 0.6 mg 1x1, lalu dinaikkan perlahan bila perlu. Dosis maksimal liraglutide 1.8 mg 1x1.
Cetilistat	120 mg 3x1

Sumber: dr. Qorry, Alomedika, 2022.[4-17]

Perhatian Khusus dalam Pemilihan Farmakoterapi untuk Obesitas

Beberapa hal yang harus dicermati oleh dokter saat menentukan terapi farmakologi untuk obesitas adalah:

1. Obat anti obesitas yang ideal harus dapat membantu menurunkan berat badan dan menurunkan risiko komorbiditas atau komplikasi obesitas seperti penyakit kardiovaskuler secara bersamaan.
2. Dokter dan pasien sama-sama harus menyamakan ekspektasi dalam menilai efikasi suatu obat antiobesitas. Penurunan berat badan dengan farmakoterapi berkisar 5-10%. Telah diketahui dari penelitian sebelumnya bahwa penurunan berat badan sebesar 5% saja telah mampu memperbaiki derajat inflamasi kronik dan resistensi insulin yang disebabkan obesitas.
3. Komposisi makronutrien dalam diet pasien obesitas sangat mempengaruhi keberhasilan farmakoterapi yang sedang dijalani. Diet tinggi protein sejauh ini menjadi diet yang paling baik dalam menekan nafsu makan akibat efek mengenyangkan yang dihasilkan. Diet tinggi protein juga diketahui menyebabkan lebih banyaknya sekresi kolesistokinin, GLP-1, dan peptide-tyrosine sehingga dapat lebih menekan nafsu makan.
4. Hampir seluruh penelitian mengenai obat antiobesitas selalu dibarengi dengan pola hidup sehat berupa pilihan diet sehat, aktivitas fisik yang sehat., serta kebiasaan tidur yang sehat. Dengan demikian, penting kiranya untuk diperhatikan bahwa farmakoterapi untuk obesitas hanyalah sebagai pelengkap bukan sebagai terapi utama.
5. Belum ada penelitian mengenai profil keamanan jangka panjang pada seluruh obat antiobesitas yang saat ini diijinkan beredar.[10-15]

Kesimpulan

Terapi farmakologi digunakan sebagai terapi lini kedua untuk obesitas. Terapi utama obesitas adalah modifikasi gaya hidup dengan diet sehat dan aktivitas fisik.

Sampai saat ini, obat antiobesitas yang sudah memiliki ijin edar di Indonesia adalah orlistat dan liraglutide. Kedua obat ini telah ditunjukkan efektif dalam menurunkan berat badan, serta memiliki keuntungan tambahan seperti pengendalian kadar gula darah, tekanan darah, dan profil lipid.

 

 

Penulisan pertama oleh: dr. Eduward Thendiono, SpPD,FINASIM