Rasionalisasi Protokol MATH+ untuk Terapi COVID-19

Terdapat tiga tahapan dalam perjalanan penyakit COVID-19, yaitu fase infeksi awal, fase pulmonal, dan fase hiperinflamasi. Masing-masing fase tersebut membutuhkan penatalaksanaan yang berbeda. Pada fase infeksi awal, terbentuk respons imun yang bertujuan untuk mengeliminasi virus dan mencegah progresivitas penyakit ke tahap selanjutnya.[1,4]

Setelah itu, sebanyak 20% pasien masuk ke dalam fase pulmonal yang ditandai dengan tiga proses patofisiologi utama, yaitu:

• Kondisi hiperinflamasi akibat disregulasi sistem imun, yang lalu menyebabkan produksi sitokin proinflamasi berlebihan dan kerusakan mikrovaskular berat
• Kondisi hiperkoagulabilitas akibat aktivasi kaskade koagulasi, yang kemudian menyebabkan tromboembolisme serta kerusakan mikro dan makrovaskular
• Hipoksemia berat yang disebabkan oleh kedua mekanisme di atas

 

Pada pasien COVID-19, kerusakan paru-paru dan organ lainnya bukan disebabkan oleh aktivitas virus yang merusak sel tubuh, melainkan disebabkan oleh respons inflamasi inang yang berlebihan. Oleh karena itu, untuk memperbaiki luaran klinis, dibutuhkan intervensi yang dapat menargetkan ketiga proses patofisiologi di atas.

Seluruh komponen dalam protokol MATH+ bisa bekerja secara sinergis untuk menekan respons inflamasi yang berlebihan terhadap SARS-CoV-2. Protokol ini dikembangkan oleh tim panel Front-Line COVID-19 Critical Care Alliance berdasarkan pengalaman klinis serta bukti ilmiah yang ada dan dianggap dapat bermanfaat pada seluruh fase COVID-19.[1,4-7]

Komponen dalam Protokol MATH+

Protokol MATH+ terdiri dari pemberian metilprednisolon, asam askorbat, tiamin, heparin, dan beberapa kointervensi lain. Seluruh komponen dalam protokol MATH+ adalah obat-obatan yang tersedia secara luas, memiliki aktivitas farmakodinamik yang jelas, memiliki profil keamanan yang baik, serta telah terbukti bermanfaat dalam beberapa uji klinis pada pasien dengan penyakit kritis dan acute respiratory distress syndrome (ARDS).[1,2,5]

Metilprednisolon

Glukokortikoid seperti metilprednisolon mampu mencegah badai sitokin dan kerusakan jaringan dengan cara menghambat aktivasi transkriptional dari gen proinflamasi yang disebabkan oleh SARS-CoV-2. Aktivitas antiinflamasi ini juga dilaporkan bisa menekan koagulasi dan fibroproliferasi.

Berdasarkan studi in silico oleh Draghici et al (2020), metilprednisolon memperbaiki luaran klinis pasien COVID-19 yang parah secara lebih efektif daripada kortikosteroid lainnya. Beberapa studi observasional juga menunjukkan bahwa metilprednisolon dapat meningkatkan fungsi respirasi serta menurunkan ketergantungan terhadap ventilator dan angka kematian.

Namun, efek penurunan mortalitas oleh glukokortikoid ini hanya dilaporkan pada pasien COVID-19 yang parah dengan gagal napas dan kebutuhan ventilasi mekanik. Pasien COVID-19 dengan derajat ringan tidak mendapatkan manfaat dari pemberian obat ini. Oleh karena itu, protokol MATH+ juga hanya menyarankan pemberian metilprednisolon pada pasien COVID-19 yang parah.[1,2,4,6]

Asam Askorbat

Kadar vitamin C dalam plasma menurun secara signifikan pada kondisi stres fisiologis seperti infeksi, trauma, dan pembedahan. Padahal, asam askorbat (vitamin C) memiliki properti antioksidan, antiinflamasi, imunomodulator, antitrombotik, dan antiviral yang penting untuk tubuh.

Sebagai antioksidan poten, asam askorbat mampu menghambat jalur biologis dan molekular yang terlibat dalam proses inflamasi pada sepsis, ARDS, dan trauma. Komponen ini juga berperan penting dalam menghambat terjadinya badai sitokin dan meningkatkan kemampuan tissue repair.[1,2,8]

Bukti ilmiah menunjukkan bahwa konsumsi vitamin C peroral dengan dosis 2–8 gram per hari mampu menurunkan insidensi dan durasi infeksi saluran pernapasan pada populasi tertentu, sementara pemberian vitamin C intravena dengan dosis 6–24 gram per hari efektif menurunkan morbiditas dan mortalitas pada pneumonia berat.

Asam askorbat bersama metilprednisolon memiliki efek fisiologis yang sinergis. Kedua obat ini dapat meredakan badai sitokin, meningkatkan fungsi paru, dan menurunkan mortalitas pada COVID-19.[1,2,5,8]

Tiamin

Tiamin merupakan vitamin larut air yang dikonversi menjadi zat aktif berupa tiamin pirofosfat (TPP) atau vitamin B1 dalam tubuh. Tiamin dapat mengoptimalkan konsumsi oksigen dan energi di tingkat selular, serta bermanfaat dalam mencegah terbentuknya radikal bebas, mencegah apoptosis, dan memperbaiki disfungsi mikrovaskular.[1,2,5]

Penggunaan tiamin bersama metilprednisolon, asam askorbat, dan heparin secara sinergis akan memperbaiki fungsi mikrovaskular pada pasien COVID-19. Selain itu, tiamin juga dapat menekan sekresi IL-17 sebagai sitokin proinflamasi yang berperan dalam terjadinya badai sitokin pada pasien COVID-19. Pemberian tiamin dosis tinggi pada fase awal COVID-19 berpotensi mencegah hipoksia dan menurunkan kebutuhan hospitalisasi.[1,2,9]

Antikoagulan (Heparin)

Koagulopati pada pasien COVID-19 menyebabkan sindrom hiperkoagulabilitas dan hiperviskositas yang berisiko menimbulkan berbagai komplikasi tromboemboli, seperti trombosis vena dalam dan emboli paru. Komplikasi ini lebih sering ditemukan pada pasien dalam perawatan di unit perawatan intensif (ICU).[1-4]

Low molecular weight heparin (LMWH) lebih dipilih daripada unfractionated heparin (UFH) karena memiliki aktivitas anti-Xa yang lebih baik dan lebih mudah diadministrasikan. Studi oleh Paranjpe et al (2020) menunjukkan bahwa pasien COVID-19 berat yang mendapat antikoagulan sistemik memiliki mortalitas yang jauh lebih rendah (29,1%) daripada pasien yang tidak mendapat antikoagulan sistemik (62,7%).[10]

Studi kohort lain yang melibatkan 4.297 subjek juga menunjukkan bahwa inisiasi antikoagulan profilaksis telah menurunkan risiko mortalitas dalam 30 hari sebesar 27%. Namun, meskipun telah terbukti efektif, beberapa penelitian mengungkapkan adanya resistensi terhadap heparin pada pasien COVID-19. Selain itu, risiko perdarahan juga tetap perlu diwaspadai.[1,2,11]

Kointervensi Lain

Selain keempat komponen utama di atas, terdapat beberapa intervensi tambahan yang disarankan untuk menyempurnakan efektivitas protokol MATH+. Komponen tambahan tersebut adalah melatonin, famotidine, vitamin D, zink elemental, magnesium, dan atorvastatin.

Meskipun memiliki mekanisme aksi yang berbeda-beda, obat-obatan ini secara umum berperan untuk regulasi sistem imun dan juga berperan sebagai antioksidan dan antiinflamasi yang bermanfaat dalam patofisiologi COVID-19. Intervensi tambahan ini diharapkan dapat memberi efek potensiasi terhadap komponen utama MATH+.[1,2,5]

Studi terkait Efektivitas Implementasi Protokol MATH+

Pengembangan protokol MATH+ masih dalam tahap awal sehingga data terkait luaran klinisnya juga masih sangat terbatas. Saat ini, protokol MATH+ diketahui telah diimplementasikan pada pasien COVID-19 yang menjalani perawatan ICU di dua rumah sakit di Amerika.

Dari total 300 pasien yang mendapat intervensi protokol MATH+, mortalitas reratanya adalah 5,1%. Hal ini menunjukkan penurunan mortalitas sebesar 75% bila dibandingkan dengan mortalitas rerata COVID-19 yang dipublikasikan di Amerika dan dunia, yaitu 22,9%. Namun, perlu dicermati bahwa perbandingan tersebut tidak memperhitungkan derajat keparahan penyakit serta penatalaksanaan lain yang diberikan.[2]

Kesimpulan

Hiperinflamasi, hiperkoagulabilitas, dan hipoksemia berat merupakan tiga mekanisme utama dalam patofisiologi COVID-19. Seluruh komponen dalam protokol MATH+ bekerja secara sinergis untuk mengatasi sekuele dari disregulasi sistem imun yang terjadi pada patofisiologi COVID-19. Protokol ini terdiri dari kombinasi obat-obatan yang tersedia secara luas, memiliki profil keamanan yang baik, memiliki harga terjangkau, serta memiliki mekanisme aksi yang telah diketahui dengan baik.

Protokol MATH+ merupakan intervensi yang potensial untuk menurunkan mortalitas COVID-19. Namun, karena data uji klinis tentang implementasinya masih terbatas dan pengetahuan terkait aktivitas virus SARS-CoV-2 juga masih terus berkembang, studi lebih lanjut terkait efikasi dan dampaknya terhadap luaran klinis pasien COVID-19 masih diperlukan.