Di sekeliling area sel otak yang mengalami infark, terdapat area yang mengalami gangguan metabolisme dan gangguan perfusi yang bersifat sementara. Area ini disebut sebagai area penumbra. Area penumbra masih dapat diselamatkan jika dilakukan perbaikan aliran darah kembali (reperfusi) secepat mungkin. Hal ini akan mencegah kerusakan sel yang lebih luas, yang berarti mencegah kecacatan dan kematian.[2,3]

Rentang Waktu Optimal Pemberian Trombolitik Intravena pada Stroke Iskemik Akut

Sehubungan dengan patofisiologi stroke iskemik akut, secara teori harusnya pemberian terapi trombolitik akan semakin baik jika diberikan semakin cepat dari onset stroke. Berbagai studi telah dilakukan untuk mengidentifikasi rentang waktu optimal pemberian terapi trombolitik intravena pada stroke iskemik akut.

Studi The Safe Implementation of Treatment in Stroke-International Stroke Thrombolysis Registry (SITS-ISTR) mencoba menganalisis rentang waktu yang optimal dan aman untuk melakukan terapi thrombolitik intravena pada pasien stroke iskemik. Studi ini menemukan bahwa pemberian alteplase dengan rentang waktu hingga <4,5 jam setelah onset memberi hasil optimal dan tolerabilitas yang baik. Walaupun kualitas luaran fungsional dan keamanan menurun setelah 3 jam, pemanjangan rentang waktu hingga 4,5 jam memberi kesempatan bagi lebih banyak pasien untuk mendapat terapi.[4]

Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study (CASES) juga menunjukkan hasil serupa. Pada studi ini, total 1.112 data pasien diikutkan dalam analisis, 129 pasien menerima alteplase dalam 3-4,5 jam sejak onset, dan 983 pasien dalam 3 jam sejak onset. Setelah 90 hari, 39,4% pasien pada kelompok 3-4,5 jam dan 36,5% pasien dalam kelompok >3 jam menunjukkan hampir atau hilang seluruhnya disabilitas signifikan dan gejala. Tetapi, sama seperti yang dinyatakan studi SITS-ISTR, kelompok 3-4,5 jam memiliki kejadian perdarahan intrakranial dan mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan kelompok < 3 jam.[5]

Sebuah meta analisis yang dipublikasikan pada tahun 2012 juga menunjukkan bahwa kemungkinan luaran pasien dalam 90 hari setelah pemberian terapi secara signifikan lebih baik pada kelompok yang mendapatkan terapi trombolitik intravena <3 jam sejak onset dibandingkan kelompok yang mendapatkan terapi trombolitik intravena dalam rentang waktu 3-6 jam setelah onset stroke. Tidak terdapat perbedaan signifikan dalam angka kejadian perdarahan intrakranial sebagai efek samping trombolitik intravena pada kedua kelompok tersebut.[6]

Rekomendasi American Heart Association/American Stroke Association

Senada dengan hasil studi yang telah disebutkan di atas, American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) mengeluarkan pedoman terbaru pada tahun 2019 terkait tata laksana stroke iskemik untuk pada pasien yang memenuhi kriteria dan tidak memiliki kontraindikasi, yaitu:

• Trombolitik intravena dengan alteplase dosis 0,9 mg/kg dengan dosis maksimal 90 mg diberikan dalam 60 menit. Dosis inisial 10 % dari total dosis diberikan sebagai bolus dalam 1 menit. Direkomendasikan pada pasien stroke iskemik akut dengan onset kurang dari 3 jam yang memenuhi kriteria. (Kelas rekomendasi IA)
• Trombolitik intravena dengan alteplase dosis 0,9 mg/kg dengan dosis maksimal 90 mg diberikan dalam 60 menit. Dosis inisial 10 % dari total dosis diberikan sebagai bolus dalam 1 menit. Juga direkomendasikan pada pasien stroke iskemik akut dengan onset antara 3-4,5 jam yang memenuhi kriteria. (Kelas rekomendasi IB)
• Trombolitik intravena dengan alteplase dosis 0,9 mg/kg dengan dosis maksimal 90 mg diberikan dalam 60 menit. Dosis inisial 10 % dari total dosis diberikan sebagai bolus dalam 1 menit, dapat diberikan pada pasien dengan “wake up stroke” yaitu pasien dengan gejala stroke yang ditemukan saat bangun tidur sehingga onset kejadian tidak jelas. Pada kasus ini trombolitik intravena masih boleh diberikan pada pasien dengan lesi iskemik akut kurang dari sepertiga teritori arteri serebri media yang terlihat pada MRI sekuens Diffusion-Weighted-Imaging (DWI) tanpa adanya lesi hiperintens pada MRI sekuens Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR). (Kelas rekomendasi IIB)[7]

Berbagai penelitian masih terus dilakukan dengan rentang waktu yang lebih lebar, yaitu antara 4,5-6 jam, 9 jam, bahkan 12 jam. Studi lain di Jepang, bahkan melakukan penelitian dengan pemberian trombolitik intravena dalam rentang waktu hingga 6 jam dan dosis alteplase yang lebih rendah yaitu 0,6 mg/kg. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut agar pemberian trombolitik pada rentang waktu lebih lebar ini dapat diaplikasikan sebagai pedoman praktik klinis.[7-9]

Rentang Waktu Optimal Pemberian Trombolitik Intraarterial dan Trombektomi Mekanik pada Stroke Iskemik Akut

Selain dengan pemberian obat intravena, trombolitik dan fibrinolitik juga dapat dilakukan melalui pemberian  intraarterial dan secara mekanik atau dikenal sebagai trombektomi mekanik.

Berdasarkan rekomendasi dari AHA/ASA, pada kasus yang sesuai, tindakan trombektomi mekanik direkomendasikan :

• Dilakukan pada stroke iskemik akut dimana oklusi terjadi pada karotis interna atau arteri serebri media cabang M1 dalam rentang waktu 6 jam dari onset. (Kelas rekomendasi IB)
• Dilakukan pada stroke iskemik akut dimana oklusi terjadi pada arteri serebri media cabang M2 atau M3 dalam rentang waktu 6 jam dari onset. (Kelas rekomendasi IIB)
• Direkomendasikan dalam 6-16 jam setelah onset pada pasien dengan oklusi pembuluh darah besar pada sirkulasi anterior dan memenuhi kriteria eligibilitas (Kelas rekomendasi IA)
• Dapat dipertimbangan dalam 16-24 jam setelah onset pada pasien dengan oklusi pembuluh darah besar pada sirkulasi anterior dan memenuhi kriteria eligibilitas (Kelas rekomendasi IIA)[7]

Rekomendasi ini didasarkan pada studi DAWN dan DEFUSE 3 yang dipublikasikan di tahun 2018. Studi DAWN melibatkan 206 pasien dengan oklusi pada arteri karotis interna intrakranial atau arteri cerebra media proksimal yang datang dalam 6-24 jam setelah onset. Hasil studi ini menunjukkan bahwa luaran disabilitas didapatkan lebih baik pada pasien yang diberi perlakuan trombektomi mekanik dan terapi standar, dibandingkan yang hanya diberi terapi standar saja.[10]

Sementara itu, studi DEFUSE 3 melakukan randomisasi pada 182 pasien yang mengalami iskemia jaringan otak tanpa infark dan datang dalam 6-16 jam setelah onset. Hasil studi menemukan trombektomi endovaskular dan terapi standar menghasilkan luaran fungsional yang lebih baik pada pasien dengan oklusi pada arteri karotis interna intrakranial atau arteri cerebra media proksimal, dibandingkan pemberian terapi standar saja.[11]

Untuk pemberian fibrinolitik intraarterial, pedoman AHA/ASA menyatakan bahwa tindakan ini dapat dipertimbangkan pada pasien yang memiliki kontraindikasi terhadap alteplase intravena. Pemberian dapat dilakukan dalam 6 jam setelah onset stroke, namun konsekuensi dari tindakan ini masih belum diketahui. (Kelas rekomendasi IIB).[7]

Kesimpulan

Hingga saat ini, pemberian terapi trombolitik intravena masih menjadi pilihan tata laksana stroke iskemik akut. Walaupun belum disetujui FDA, pedoman klinis yang ada merekomendasikan pemberian terapi trombolitik intravena dengan alteplase hingga <4,5 jam setelah onset stroke. Studi yang ada menunjukkan bahwa pemberian dalam 3 jam menghasilkan luaran yang lebih baik dan berkaitan dengan risiko yang lebih rendah, namun pemanjangan rentang optimal dapat memberi peluang pada lebih banyak pasien untuk mendapat terapi.

Untuk trombektomi mekanik, rentang optimal 6 jam digunakan pada pasien stroke iskemik dengan oklusi pada karotis interna atau arteri serebri media cabang M1, M2, dan M3. Rentang 6-16 jam direkomendasikan pada pasien dengan oklusi pembuluh darah besar pada sirkulasi anterior. Sedangkan, rentang 16-24 jam setelah onset dapat dipertimbangkan pada pasien dengan oklusi pembuluh darah besar pada sirkulasi anterior.

Untuk pemberian fibrinolitik intraarterial, rentang 6 jam dapat dipertimbangkan pada pasien yang memiliki kontraindikasi terhadap pemberian alteplase intravena. Namun, konsekuensi dari tindakan ini masih belum diketahui