Latar Belakang: Waktu optimal Inisiasi antikoagulan untuk pasien-pasien stroke iskemik akut dengan atrial fibrilasi hingga saat ini belum pasti. Studi ini menginvestigasi efikasi dan keamanan inisiasi antikoagulan oral direk lebih awal dibandingkan dengan inisiasi yang ditunda pada pasien-pasien stroke iskemik akut terkait atrial fibrilasi.

Metode: Studi ini merupakan uji klinis acak terkontrol, multisenter fase-4, label terbuka, endpoint tersamar, kelompok paralel, yang dilakukan pada 100 rumah sakit di Inggris Raya. Pasien dewasa dengan atrial fibrilasi dan diagnosis klinis stroke iskemik akut yang dokternya tidak yakin mengenai waktu optimal untuk memulai DOAC memenuhi syarat untuk diikutsertakan dalam penelitian ini.

Studi ini secara acak mengelompokkan partisipan ke dalam kelompok inisiasi antikoagulan dini (< 4 hari dari onset gejala stroke) atau kelompok inisiasi antikoagulan tertunda (7-14 hari). Pengelompokkan secara acak dilakukan dengan jasa randomisasi daring dan dilakukan stratifikasi berdasarkan keparahan stroke.

Partisipan dan dokter yang merawat tidak dibutakan terhadap pengobatan yang didapat pasien, tetapi semua luaran dinilai oleh komite penilaian independen eksternal yang dibutakan, menggunakan semua catatan klinis, laporan pencitraan otak, dan gambar sumber. Luaran primer adalah insidensi gabungan stroke iskemik rekuren, perdarahan intrakranial simtomatik, stroke yang tidak dapat diklasifikasikan, dan emboli sistemik dalam 90 hari.

Hasil: Antara 5 Juli 2019 hingga 31 Januari 2024, sebanyak 3648 pasien dikelompokkan acak ke dalam kelompok iniasi antikoagulan oral direk secara dini dan tertunda. Sebanyak 27 partisipan tidak memenuhi kriteria eligibilitas sehingga tidak masuk ke dalam studi. Total 3621 pasien (1814 pada kelompok inisiasi dini dan 1807 pada kelompok inisiasi tertunda; 1981 laki-laki dan 1640 perempuan) dianalisis dalam studi ini.

Luaran primer terjadi pada 59 dari 1814 partisipan (3,3%) kelompok inisiasi dini antikoagulan oral direk berbanding 59 dari 1807 partisipan (3,3%) pada kelompok inisiasi tertunda. (adjusted risk difference/RD 0,000). Batas atas interval kepercayaan 95% kurang dari batas non-inferioritas yaitu 2%. Superioritas tidak diidentifikasi (nilai p superioritas = 0,96). Perdarahan intrakranial simtomatik terjadi pada 11 (0,6%) partisipan pada kelompok inisiasi dini dan 12 (0,7%) pada kelompok inisiasi tertunda (adjusted RD 0,001).

Kesimpulan: Inisiasi antikoagulan oral direk secara dini dalam 4 hari setelah stroke iskemik akut terkait atrial fibrilasi tidak inferior dibandingkan inisiasi tertunda pada luaran komposit berupa insidensi gabungan stroke iskemik rekuren, perdarahan intrakranial simtomatik, stroke yang tidak dapat diklasifikasikan, dan emboli sistemik dalam 90 hari. Hasil studi ini tidak sesuai dengan pedoman yang digunakan saat ini, yang merekomendasikan penundaan obat antikoagulan oral direk pada pasien stroke iskemik akut dengan atrial fibrilasi.

Ulasan Alomedika

Atrial fibrilasi merupakan salah satu faktor risiko utama terjadinya stroke iskemik. Untuk mencegah terjadinya stroke pada pasien dengan atrial fibrilasi, maka perlu diberikan obat antikoagulan, khususnya obat antikoagulan oral direk (DOAC) seperti apixaban dan rivaroxaban. Namun, pemberian obat ini segera setelah onset stroke iskemik akut diperkirakan meningkatkan risiko terjadinya perdarahan intrakranial.

Studi ini membandingkan efikasi dan keamanan inisiasi DOAC lebih awal dibandingkan dengan inisiasi yang ditunda pada pasien-pasien stroke iskemik akut terkait atrial fibrilasi. Tujuan dari studi ini adalah membuktikan non-inferioritas inisiasi dini antikoagulan oral direk terhadap pemberian yang tertunda.

Ulasan Metode Penelitian

Uji klinis ini menerapkan metode acak, terkontrol, prospektif, label terbuka, multisenter. Partisipan dibagi menjadi 2 kelompok secara acak dengan rasio 1:1, yaitu kelompok inisiasi dini antikoagulan oral direk dan kelompok inisiasi tertunda. Durasi studi berlangsung selama 90 hari

Subjek Studi:

Semua pasien dewasa (>18 tahun) dengan atrial fibrilasi berdasarkan hasil elektrokardiogram atau catatan medis yang mengalami stroke iskemik akut berdasarkan klinis yang berlangsung lebih dari 24 jam dan radiologi berupa CT scan atau MRI untuk mengeksklusi perdarahan intrakranial dan penyebab non-stroke, serta pemeriksaan radiologi ulang untuk menyingkirkan transformasi perdarahan sebelum pemberian antikoagulan.

Pasien dieksklusi apabila terdapat koagulopati, pemakaian warfarin dengan International Normalized Ratio (INR) > 1.7, pasien dengan trombositopenia, terdapat perdarahan intrakranial atau transformasi perdarahan, gangguan ginjal berat dengan klirens kreatinin < 15 mL/menit, sirosis dengan klasifikasi Child Pugh B atau C, peningkatan enzim alanine aminotransferase lebih dari 2 kali batas atas normal, sedang konsumsi obat yang berinteraksi signifikan dengan DOAC, serta alergi atau intoleransi terhadap DOAC.

Luaran Studi:

Luaran primer studi ini adalah insidensi gabungan stroke iskemik rekuren, perdarahan intrakranial simtomatik, stroke yang tidak dapat diklasifikasikan, dan emboli sistemik dalam 90 hari. Luaran sekunder mencakup komponen insidensi individual dari luaran primer, insidensi mortalitas, insidensi tromboembolisme vena, status fungsional, kemampuan kognitif berdasarkan Montreal Cognitive Assessment (MOCA), kualitas hidup, luaran berdasarkan laporan pasien, serta waktu hingga terjadinya insidensi pertama dari luaran primer dalam 90 hari pemantauan.

Ulasan Hasil Penelitian

Karakteristik klinis tampak serupa antar kedua grup yang dibandingkan. Luaran primer terjadi pada 59/1814 partisipan (3,3%) kelompok inisiasi dini berbanding 59/1807 partisipan (3,3%) pada kelompok inisiasi tertunda. Perdarahan intrakranial simtomatik terjadi pada 0,6% partisipan pada kelompok inisiasi dini dan 0,7% kelompok inisiasi tertunda.

Secara keseluruhan, inisiasi DOAC secara dini dalam 4 hari setelah stroke iskemik akut terkait atrial fibrilasi ditemukan tidak inferior dibandingkan inisiasi tertunda pada luaran komposit berupa insidensi gabungan stroke iskemik rekuren, perdarahan intrakranial simtomatik, stroke yang tidak dapat diklasifikasikan, emboli sistemik dalam 90 hari.

Kelebihan Penelitian

Studi ini memiliki metode yang baik yaitu dengan metode acak, prospektif, endpoint tersamar, multisenter, menggunakan kelompok kontrol dengan rasio 1:1, serta melibatkan jumlah sampel yang besar. Hal ini menyebabkan studi menjadi lebih minim bias, dengan validitas eksternal yang lebih baik karena partisipan multisenter yang lebih beragam.

Topik yang dievaluasi pada studi ini juga merupakan sesuatu yang penting, dapat diterapkan, serta sangat berpengaruh pada penggunaan klinis sehari-hari. Angka kejadian stroke iskemik akut pada pasien atrial fibrilasi ini cukup tinggi dan pemberian antikoagulan merupakan kunci dalam pencegahan stroke sekunder. Namun selama ini inisiasi antikoagulan ditunda pada fase akut karena potensi efek samping perdarahan apabila diberikan pada fase akut.

Limitasi Penelitian

Periode follow-up penelitian ini adalah selama 90 hari, sehingga merupakan periode yang terbatas dan mungkin belum dapat menggambarkan sepenuhnya spektrum manfaat dan risiko dari studi yang dilakukan. Perlu studi dengan periode pengamatan yang lebih panjang untuk dapat menilai manfaat dan risiko dari studi ini secara lebih adekuat.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Terlepas dari limitasi yang ada, hasil studi ini menjawab pertanyaan klinis yang relevan dan berpotensi mengubah rekomendasi di pedoman klinis. Menurut studi ini, pemberian DOAC secara dini tidak inferior terhadap pemberian yang ditunda, sehingga bisa menjadi basis bagi penerapan di praktik. Selanjutnya, akan diperlukan penelitian dengan masa pemantauan lebih panjang dan penyelidikan mengenai apakah pemberian secara dini justru bisa meningkatkan luaran klinis pasien.