Farmakologi Penggunaan Fluconazole selama Kehamilan

Fluconazole merupakan obat antifungal yang berasal dari golongan triazole dengan bioavailabilitas oral dan penetrasi jaringan yang tinggi (>90%). Fluconazole bersifat fungistatik yang spesifik hanya pada fungi Candida sp. dan Cryptococcus sp. Fluconazole bekerja dengan menghambat enzim CYP51, enzim yang berperan untuk sintesis ergosterol pada membran sel fungal.[2,3]

Umumnya, fluconazole aman diberikan dengan dosis tunggal 150 mg pada tata laksana candidiasis vaginal. Dosis lebih tinggi (200–400 mg/hari) dengan durasi yang lebih panjang biasanya diberikan untuk infeksi sistemik.[2,3]

Pada kehamilan, fluconazole dapat masuk melewati dinding plasenta. Beberapa studi pada hewan mengatakan bahwa terdapat efek samping penggunaan fluconazole terhadap fetus. Dosis 5-10 mg/kg tidak menghasilkan efek samping, namun dosis 25-50 mg/kg dapat menyebabkan gangguan pada berat plasental dan toksisitas pada fetus (gangguan skeletal dan filatasi pelvis renal).[3,4]

Dosis yang lebih tinggi lagi, 80-320 mg/kg, dapat memiliki efek letal pada embrio, abnormalitas pada pembentukan tulang rusuk, gangguan osifikasi kraniofasial.[3,4]

FDA juga kembali mengevaluasi keamanan penggunaan fluconazole pada ibu hamil. Berdasarkan referensi dari berbagai studi, FDA mengubah klasifikasi fluconazole dari kategori C menjadi kategori D dalam kehamilan, kecuali fluconazole dosis tunggal 150 mg untuk candidiasis vaginal. Obat dengan kategori D adalah obat dengan risiko yang cukup tinggi, yaitu ditemukan bukti positif risiko pada janin. Namun, pada situasi tertentu, jika keuntungan lebih besar daripada risiko maka penggunaan obat bisa dipertimbangkan.[3,4]

Bukti Klinis Keamanan Fluconazole dalam Kehamilan

Bukti klinis mengenai aspek keamanan fluconazole dalam kehamilan adalah sebagai berikut:

Peningkatan Risiko Abortus Spontan

Studi kohort besar dilakukan oleh Molgaard-Nielsen, et al. pada lebih dari 1,4 juta ibu hamil untuk meneliti hubungan antara pajanan fluconazole oral selama kehamilan dan risiko abortus spontan dan kematian janin dalam kandungan (stillbirth). Terdapat hubungan yang signifikan terhadap adanya peningkatan risiko abortus spontan pada ibu hamil yang terpajan fluconazole dibandingkan dengan yang tidak terpajan. Rata-rata usia kehamilan dari abortus spontan adalah 76-77 hari.

Terdapat peningkatan risiko adanya pajanan fluconazole oral terhadap kejadian stillbirth, namun hasilnya tidak signifikan. Pada studi ini juga dilakukan analisis sensitivitas. Untuk abortus spontan, dosis 150 mg-300 mg meningkatkan risiko sebesar 1.47x dan dosis 350-5600 mg meningkatkan risiko sebesar 1.55x. Studi ini memiliki validitas yang sangat baik dan dijalankan dalam subjek yang sangat besar. Namun, keterbatasan pada studi ini adalah tidak dapat mendeteksi abortus spontan <7 minggu kehamilan.[1]

Tidak Adanya Peningkatan Risiko Malformasi Kongenital

Studi kohort lain dilakukan oleh Norgaard M, et al. pada 1079 wanita hamil yang menjalani pengobatan dengan fluconazole pada trimester pertama kehamilan. Pada studi kohort ini, tidak ditemukan adanya peningkatan risiko yang signifikan terhadap kejadian malformasi kongenital pada penggunaan fluconazole selama trimester pertama kehamilan. Pada studi ini tidak diketahui penggunaan dosis dan lama pemberian fluconazole pada ibu hamil.

Namun, berdasarkan jumlah obat yang diberikan dari rekam medis yang ada, tidak ada wanita hamil yang mendapatkan lebih dari 600 mg fluconazole. Peneliti tidak menemukan adanya efek potensial dari penggunaan dosis mingguan terhadap peningkatan risiko malformasi.[5]

Sebuah meta analisis dilakukan oleh Alsaad, et al. yang terdiri dari 4 studi meneliti tentang risiko malformasi kongenital pada bayi dari wanita yang mengonsumsi fluconazole selama kehamilan trimester pertama. Dari hasil meta analisis, tidak terdapat peningkatan risiko yang signifikan terhadap malformasi kongenital secara umum. Namun, terdapat peningkatan yang signifikan terhadap adanya risiko defek jantung pada grup pengguna fluconazole selama trimester 1.

Studi-studi pada meta analisis ini menggunakan batas dosis fluconazole sebesar 300 mg ( 2 x 150 mg per hari). Pada meta analisis ini ditemukan bahwa pada dosis rendah fluconazole tidak terdapat peningkatan risiko terhadap malformasi kongenital dalam penanganan candidiasis vulvovaginal pada trimester 1 kehamilan. Namun, potensi adanya risiko defek jantung, khususnya tetralogy of fallot, masih memerlukan investigasi lebih lanjut. Meta analisis ini tidak memiliki heterogenitas antar studi dan risiko bias yang rendah.[6]

Dari hasil studi kohort dan meta analisis di atas, penggunaan fluconazole dapat meningkatkan risiko terjadinya abortus spontan. Namun, adanya peningkatan risiko malformasi kongenital akibat penggunaan fluconazole selama trimester pertama kehamilan belum dapat dibuktikan. Penggunaan dosis fluconazole yang sampai saat ini direkomendasikan adalah 150 mg dosis tunggal untuk pengobatan candidiasis vulvovaginal.

Kesimpulan

Fluconazole merupakan salah satu terapi oral yang menjadi alternatif dalam penatalaksanaan candidiasis vulvovaginal setelah penggunaan obat topikal. Dosis fluconazole yang direkomendasikan adalah 150 mg dosis tunggal untuk candidiasis vulvovaginal. Penggunaan obat fluconazole dengan dosis yang lebih besar atau dengan durasi lebih lama perlu diteliti lebih lanjut.

Berdasarkan studi yang ada, penggunaan fluconazole dapat meningkatkan risiko abortus spontan tetapi belum terbukti meningkatkan risiko malformasi kongenital. Hal ini harus menjadi pertimbangan dokter sebelum meresepkan fluconazole untuk ibu hamil.