Setelah terjadinya CSD, aktivasi dari sistem trigeminal terjadi, meliputi pelepasan neuropeptida seperti calcitonin gene-related peptide (CGRP) pada ujung saraf perifer di dalam kranium. Neuropeptida tersebut berperan dalam pembentukan nyeri kepala dan gejala migraine lainnya. [2]

CGRP dan Nyeri Kepala

Nyeri pada migraine melibatkan proses sentral maupun perifer. Mekanisme sentral terdiri dari kombinasi perubahan persepsi karena sensitisasi perifer dan sentral terhadap stimulus yang normalnya tidak membuat nyeri, disertai aktivasi perubahan vaskular karena proses inflamatorik pada divisi pertama nervus trigeminal. Mekanisme perifer melibatkan inflamasi neurogenik meningen, ekstravasasi protein plasma, dan pelepasan mediator proinflamasi oleh sel mast. [2]

Calcitonin gene-related peptide (CGRP) adalah neuropeptida yang berperan dalam transmisi informasi nosiseptif. CGRP banyak ditemukan pada sistem saraf sentral dan perifer. CGRP juga ditemukan pada saraf sensorik, termasuk pada ganglion dan nervus trigeminal, serta pada dorsal root ganglia.

Pada ganglion nervus trigeminal, CGRP diekspresikan bersamaan dengan substansi P dan reseptor 5-HT 1B/D. Terdapat dua isoform CGRP, yaitu alfa dan beta. Jenis CGRP alfa banyak ditemukan pada saraf trigeminal dan otak. Jenis CGRP beta banyak ditemukan pada sistem saraf enterik dan berperan dalam inhibisi sekresi asam lambung. Jika terjadi aktivasi sistem trigeminal, CGRP yang dilepaskan pada ujung saraf menginduksi vasodilatasi, edema, dan degranulasi sel mast yang menyebabkan inflamasi neurogenik. Saraf yang memiliki reseptor terhadap CGRP merupakan saraf nosiseptif yang polimodal dan mengirimkan sinyal ke dorsal horn, nukleus-nukleus nervus trigeminal, atau nukleus pada traktus solitarius. CGRP juga berperan pada neuron ordo kedua dalam transmisi nyeri dari batang otak ke thalamus. [3]

Mekanisme Kerja Antibodi Monoklonal CGRP

Pengembangan obat dengan target jaras calcitonin gene-related peptide (CGRP) telah banyak dilakukan dalam satu dekade terakhir. Salah satu pengembangan yang dibuat adalah molekul dengan target reseptor dari CGRP (CGRP receptor antagonist atau CGRP-RA) yang dikenal dengan nama gepant. CGRP-RA memiliki molekul yang kecil sehingga memiliki fleksibilitas dalam formulasinya, dapat digunakan secara oral, dan kebutuhan biaya yang lebih rendah. Akan tetapi, beberapa CGRP-RA bersifat hepatotoksik meskipun uji klinis fase II dan III dalam penggunaan rimegapant dan ubrogepant menunjukkan bahwa CGRP-RA memiliki efikasi yang baik dengan tolerabilitas yang baik. [4]

Antibodi monoklonal terhadap jaras CGRP merupakan terobosan terbaru dalam terapi migraine. Antibodi monoklonal terhadap CGRP atau reseptornya merupakan protein biologis yang tidak memiliki metabolisme hepatik. Protein tersebut dikatabolisme menjadi asam amino endogen yang diekskresi melewati liver atau ginjal. Antibodi monoklonal memiliki spesifisitas target yang sangat baik dan half-life yang panjang.

Antibodi monoklonal terhadap CGRP dapat diberikan dengan dosis yang lebih jarang (sekali dalam satu bulan atau bahkan lebih jarang). Tetapi, pemberiannya memerlukan rute parenteral dan dilaporkan berpotensi menyebabkan pembentukan antibodi terhadap antibodi monoklonal yang dapat menetralisir efek obat dan menimbulkan reaksi hipersensitivitas pada lokasi injeksi. Sejauh ini terdapat empat antibodi monoklonal terhadap jaras CGRP yang banyak diteliti (Tabel 1). [2,4,5]

Tabel 1. Antibodi Monoklonal Terhadap CGRP dan Reseptornya yang Banyak Diteliti

	Eptinezumab	Erenumab	Galcanezumab	Fremanezumab
Jenis antibodi IgG	1	2	4	2a
Tipe	Humanized	Human	Humanized	Humanized
TArget	Ligand CGRP	CLR/RAMP I pada reseptor CGRP	Ligand CGRP	Ligand CGRP
Bioavailabilitas	100%	40-74%	40%	?
Half-life (dalam hari)	28	21	23-30	45
Sel asal	Ragi	Mamalia (ovarium hamster)	Mamalia (ovarium hamster)	Mamalia (ovarium hamster)
Cara pemberian	Intravena/ setiap 3 bulan	Subkutan/tiap bulan	Subkutan/tiap bulan	Subkutan/tiap bulan atau 3 bulan

Studi Penggunaan Antibodi Monoklonal CGRP sebagai Terapi Preventif Migraine

Terdapat berbagai studi terkait penggunaan antibodi monoklonal calcitonin gene-related peptide (CGRP) sebagai terapi reventif migraine. Berikut ini akan dijabarkan beberapa jenis obat yang sudah diteliti.

Eptinezumab

Eptinezumab merupakan antibodi monoklonal terhadap calcitonin gene-related peptide (CGRP) yang humanized sepenuhnya. Obat ini diproduksi dari sel ragi, diberikan secara intravena setiap 3 bulan dengan dosis 1000 mg. Efek samping yang sering ditemui bersifat ringan hingga sedang dan dalam bentuk infeksi sistem pernapasan atas, pusing, dan mual. Reaksi saat injeksi dilaporkan minimal.

Studi penggunaan eptinezumab dimulai sejak April 2013 untuk menilai keamanan dan tolerabilitas, ditemukan hasil yang baik. Uji klinis penggunaan obat ini juga sudah mencapai fase 3 pada pasien dengan migraine episodik dan kronis. [6] Studi PROMISE 1 pada pasien dengan migraine episodik melaporkan bahwa eptinezumab efektif dalam mengurangi hari dengan migraine. [7]

Erenumab

Erenumab merupakan antibodi monoklonal terhadap reseptor calcitonin gene-related peptide (CGRP) yang merupakan bentuk IgG manusia. Pemberian obat ini diberikan secara injeksi subkutan setiap bulan dengan dosis 70 mg. Efek samping yang sering ditemui berupa nasofaringitis, fatigue, sakit kepala, mual, dan nyeri punggung. [6,8]

Pada studi ARISE dengan pasien migraine episodik didapatkan erenumab dapat mengurangi hari dengan migraine sebanyak 2,9 hari dibandingkan 1,8 hari dengan plasebo. Hal ini dibuktikan lebih jauh dalam studi STRIVE yang mendapatkan penurunan rerata hari dengan migraine sebanyak 3,2 dan 3,7 hari dengan dosis 70 mg dan 140 mg dibandingkan dengan 1,8 hari dengan plasebo. [7]

Galcanezumab

Galcanezumab merupakan antibodi monoklonal terhadap calcitonin gene-related peptide (CGRP) yang humanized sepenuhnya. Penggunaan obat ini diberikan secara injeksi subkutan setiap bulan dengan dosis 120 mg atau 240 mg. Efek samping dari pemberiannya dapat berupa nyeri pada lokasi injeksi, infeksi sistem pernapasan atas, faringitis, dan mual. [6,8]

Pada uji klinis fase 2 di tahun 2014 dilaporkan bahwa galcanezumab dapat mengurangi hari dengan migraine pada pasien dengan migraine episodik selama 12 minggu dengan kejadian efek samping yang minimal. [9] Pada uji klinis fase 3 (EVOLVE-1 dan EVOLVE-2) oleh Ford et al yang melibatkan pasien dengan migraine episodik yang diberikan galcanezumab dengan dosis 120 mg dan 240 mg per bulan selama 6 bulan, didapatkan bahwa penggunaan galcanezumab superior dibandingkan dengan plasebo. Pada penilaian dengan menggunakan MIDAS (Migraine Disability Assessment) didapatkan bahwa galcanezumab secara signifikan dapat memberikan perbaikan dalam aktivitas sehari-hari dan penurunan disabilitas. [10]

Fremanezumab

Fremanezumab merupakan antibodi monoklonal terhadap calcitonin gene-related peptide (CGRP) yang humanized sepenuhnya. Penggunaan obat ini diberikan secara injeksi subkutan setiap bulan atau 3 bulan dengan dosis 225 mg per bulan atau 675 mg per 3 bulan. Selain reaksi pada lokasi injeksi, efek samping terutama berkaitan dengan perubahan tekanan darah atau EKG sangat jarang ditemui. [6]

Berdasarkan studi HALO pada pasien dengan migraine episodic, didapatkan penurunan hari dengan migraine per bulan sebanyak 3,7 hari dan 3,4 hari dengan dosis fremanezumab 225 mg dan 675 mg dibandingkan dengan 2,2 hari pada plasebo. [7]

Pedoman Penggunaan Antibodi Monoklonal Terhadap CGRP dan Reseptornya

European Headache Federation mengeluarkan pedoman dalam penggunaan antibodi monoklonal terhadap calcitonin gene-related peptide (CGRP) dan reseptornya. Dalam pedoman tersebut dijabarkan pertimbangan klinis mengenai penggunaan antibodi monoklonal terhadap CGRP sebagai berikut :

• Penggunaan antibodi monoklonal terhadap CGRP dipertimbangkan pada pasien dengan migraine episodik atau kronis yang gagal dalam penggunaan paling tidak dua jenis terapi preventif oral karena komorbiditas, efek samping, atau komplians yang buruk
• Pada pasien migraine episodik dalam terapi preventif oral, disarankan untuk menghentikan penggunaan obat preventif oral sebelum memulai terapi antibodi monoklonal terhadap CGRP. Sedangkan pada pasien dengan migraine kronis disarankan untuk tetap menggunakan terapi preventif oralnya pada saat akan menambahkan terapi antibodi monoklonal terhadap CGRP. Pada pasien dengan penggunaan onabotulinum toxin A, disarankan untuk menghentikannya sebelum memulai antibodi monoklonal terhadap CGRP
• Keputusan untuk menghentikan penggunaan antibodi monoklonal dipertimbangkan berdasarkan pengurangan frekuensi serangan migraine setelah penggunaan selama 6-12 bulan pada pasien migraine episodik dan kronis
• Pada pasien dengan migraine kronis dengan penggunaan obat yang berlebihan atau overuse, penggunaan antibodi monoklonal dapat dipertimbangkan baik sebelum atau sesudah penghentian pengobatan akut
• Penggunaan antibodi monoklonal terhadap CGRP tidak disarankan pada pasien yang hamil atau menyusui, memiliki riwayat alcohol use disorder atau substansi lain, memiliki penyakit kardioserebrovaskular, dan memiliki riwayat penyakit jiwa berat
• Pemeriksaan terhadap pembentukan antibodi terhadap antibodi monoklonal tidak disarankan untuk dilakukan secara rutin, tetapi lebih difokuskan pada observasi pengaruh klinis dari pembentukan antibodi tersebut pada pasien [11]

Pedoman ini serupa dengan pernyataan pedoman penggunaan antibodi monoklonal terhadap CGRP oleh American Headache Society. [12]

Kesimpulan

Seiring dengan berkembangnya temuan terkait peran calcitonin gene-related peptide (CGRP) dalam patofisiologi migraine, obat antibodi monoklonal terhadap CGRP pun dikembangkan untuk terapi preventif migraine. Berbagai studi yang ada menunjukkan bahwa obat golongan ini memiliki efikasi dan tolerabilitas yang baik. Contoh obat antibodi monoklonal terhadap CGRP adalah eptinezumab, erenumab, galcanezumab, dan fremanezumab. Antibodi monoklonal terhadap CGRP dapat menjadi terapi alternatif bagi pasien migraine yang tidak responsif terhadap terapi preventif oral yang saat ini tersedia.