Latar Belakang: Administrasi antigen secara oral dapat menginduksi toleransi imunologis. Insulin adalah autoantigen pada diabetes mellitus tipe 1 di masa kanak-kanak. Penelitian ini mengevaluasi pengaruh dari terapi insulin oral dosis tinggi terhadap progresivitas penyakit dan respon imun terhadap insulin pada anak-anak dengan diabetes mellitus tipe 1 stadium 1.

Metode: Penelitian yang dilakukan adalah uji klinis acak fase dua, double-blind, terkontrol plasebo pada anak diabetes mellitus tipe 1 yang menerima insulin oral setiap harinya (7,5 mg/hari selama 3 bulan dan 67,5 mg/hari selama 9 bulan; n=110) atau plasebo (n=110) selama 12 bulan. Luaran ko-primer adalah waktu dari baseline ke disglikemia atau diabetes klinis; serta peningkatan respon imun terhadap insulin dalam waktu 12 bulan terapi (dinilai pada 90 partisipan pertama).

Hasil: Dari 220 partisipan (112 perempuan; usia rata-rata 4.8 tahun), 179 partisipan menyelesaikan uji klinis. Disglikemia atau diabetes terjadi pada 87 partisipan (46 menerima insulin oral dan 41 menerima plasebo; hazard ratio 1,07; 95% CI 0.66-1.73; P = 0.74). Laju progresi dalam 5 tahun adalah 40% (95% CI 30-51%) pada masing-masing kelompok perlakuan.

Interaksi terapi derajat sedang ditemukan pada genotipe INS rs689 (P=0.03). Meningkatnya respon imun terhadap insulin ditemukan pada 11 (25%) dari 44 partisipan di kelompok insulin oral dan 13 (31%) dari 42 di kelompok plasebo (P=0.63). Insulin oral dapat ditoleransi dengan baik. Tidak ditemukan efek samping signifikan yang berhubungan dengan perlakuan.

Kesimpulan: Pada anak dengan diabetes mellitus tipe 1 stadium 1, terapi insulin oral dosis tinggi selama 1 tahun tidak mengubah progresivitas ke arah disglikemia atau diabetes klinis maupun respon imun terhadap insulin.

Ulasan Alomedika

Diabetes mellitus tipe 1 memiliki periode presimtomatik, yaitu periode yang diartikan sebagai adanya autoantibodi yang bersirkulasi dan melawan langsung antigen sel β, tetapi pasien belum memiliki gejala diabetes. Periode tersebut bisa berprogesi menjadi kondisi dengan disglikemia dan diabetes klinis. Akan tetapi, belum ada terapi khusus untuk diabetes mellitus tipe 1 yang bertujuan untuk menunda progresivitas penyakit ke arah disglikemia atau diabetes klinis.

Ulasan Metode Penelitian

Uji klinis Fr1da dilakukan di Institute for Diabetes Research di Munich, Jerman. Partisipan adalah anak-anak yang berusia 2-12 tahun dan memiliki diabetes mellitus tipe 1 stadium 1. Partisipan diidentifikasi dari populasi umum dengan cara skrining terhadap autoantibodi islet. Stadium 1 diabetes mellitus tipe 1  didefinisikan dengan seropositif pada lebih dari satu autoantibodi terhadap insulin IAA, GADA, IA-2A atau ZnT8A, dan terkonfirmasi dengan sample darah kedua.

Penelitian ini membagi anak-anak dengan rasio 1:1 ke dalam dua kelompok:

• Partisipan yang menerima insulin oral 7,5 mg selama 3 bulan dan ditingkatkan menjadi 67,5 mg selama 9 bulan
• Partisipan yang menerima plasebo

Obat diberikan dalam bentuk serbuk dari satu kapsul yang diminum bersama makanan ringan, terutama pada pagi hari. Kepatuhan dinilai melalui penghitungan kapsul yang dikembalikan. Setelah periode intervensi selesai, seluruh peserta tetap diikuti selama minimal 24 bulan.

Selama kunjungan berkala pada bulan ke-3, 6, 9, 12, dan setiap 6 bulan setelahnya, dilakukan pengambilan darah dan saliva untuk menilai respons imun, pemeriksaan glukosa puasa, HbA1c, uji toleransi glukosa oral (OGTT), antropometri, serta pemantauan keamanan melalui pemeriksaan laboratorium dan pencatatan kejadian efek samping.

Luaran ko-primer terdiri atas dua aspek, yakni:

• Progresi penyakit menuju disglikemia (diabetes mellitus tipe 1 stadium 2) atau diabetes klinis (stadium 3), yang diukur menggunakan hasil OGTT, kadar glukosa puasa, dan kriteria diagnosis diabetes yang telah ditetapkan sebelumnya.
• Respons imun terhadap insulin, yang dinilai berdasarkan peningkatan antibodi insulin serum, antibodi IgA insulin dalam saliva, atau respons sel T CD4⁺ terhadap insulin dibandingkan nilai awal.

Luaran sekunder meliputi progresi menjadi diabetes klinis yang terkonfirmasi, perubahan respons sel T terhadap autoantigen, perubahan populasi sel imun, serta evaluasi keamanan melalui pengukuran glukosa, insulin, C-peptide, pertumbuhan, dan kejadian efek samping selama penelitian.

Ulasan Hasil Penelitian

Uji klinis ini menunjukkan bahwa insulin oral tidak memberikan manfaat dalam memperlambat progresi diabetes melitus tipe 1 stadium 1 dibandingkan plasebo. Luaran primer ditemukan pada 46 peserta di kelompok insulin dan 41 peserta di kelompok plasebo, dengan angka progresi kumulatif 5 tahun yang sama, yaitu 40% pada kedua kelompok. Analisis menunjukkan tidak ada perbedaan risiko antara kedua kelompok (hazard ratio/HR 1,07).

Demikian pula, luaran berupa perkembangan menjadi diabetes klinis juga tidak berbeda secara bermakna. Analisis subkelompok berdasarkan usia, genotipe, status autoantibodi, maupun riwayat keluarga diabetes tipe 1 juga tidak menemukan kelompok pasien yang memperoleh manfaat signifikan dari terapi insulin oral.

Dari sisi imunologi, insulin oral juga gagal menginduksi toleransi imun terhadap insulin, yang merupakan salah satu tujuan utama penelitian ini. Respons imun terhadap insulin ditemukan pada 25% peserta kelompok insulin dan 31% kelompok plasebo, tanpa perbedaan yang bermakna (P = 0,63). Tidak terdapat peningkatan yang konsisten pada kadar antibodi terhadap insulin, antibodi IgA saliva, maupun respons sel T CD4⁺ spesifik insulin pada kelompok yang menerima insulin oral.

Berbagai luaran imunologi sekunder, termasuk respons sel T terhadap insulin, proinsulin, GAD65, serta jumlah sel T regulator spesifik insulin, juga tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna antara kedua kelompok. Temuan ini mengindikasikan bahwa pemberian insulin oral dengan dosis dan durasi yang digunakan dalam penelitian ini tidak mampu memodifikasi proses autoimun yang mendasari perkembangan diabetes tipe 1 stadium awal.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain uji klinis acak (randomized controlled trial/RCT) dengan pembanding plasebo, yang merupakan standar emas untuk mengevaluasi efektivitas suatu intervensi. Kekuatan lain adalah kepatuhan peserta yang sangat tinggi terhadap intervensi, dengan median kepatuhan mencapai 98% pada kedua kelompok dan lebih dari 90% peserta memenuhi kriteria per-protokol.

Penelitian ini juga memiliki durasi tindak lanjut yang relatif panjang, sehingga memberikan waktu yang memadai untuk mengamati progresi dari diabetes tipe 1 stadium 1 menuju disglikemia atau diabetes klinis. Selain itu, pengukuran luaran yang digunakan bersifat objektif dan telah divalidasi, seperti hasil OGTT, HbA1c, serta berbagai parameter imunologis yang diukur secara terstandar.

Penelitian ini juga tidak hanya mengevaluasi luaran klinis, tetapi juga luaran biologis melalui berbagai pemeriksaan imunologi, termasuk antibodi terhadap insulin, respons sel T CD4⁺ dan CD8⁺, serta populasi sel imun regulator. Evaluasi keamanan juga dilakukan melalui pemantauan hipoglikemia, parameter laboratorium, pertumbuhan anak, dan pencatatan seluruh kejadian tidak diinginkan.

Peneliti juga mendeskripsikan formulasi, dosis, cara pemberian, dan jadwal eskalasi dosis obat yang diteliti secara jelas. Insulin yang digunakan adalah recombinant human insulin dalam bentuk bulk crystals yang diisikan ke dalam kapsul dan diberikan sebagai serbuk yang ditelan bersama makanan.

Limitasi Penelitian

Salah satu keterbatasan utama adalah intervensi menggunakan satu regimen dosis dan durasi tertentu, sehingga hasil negatif penelitian ini tidak dapat secara langsung menyimpulkan bahwa seluruh bentuk terapi insulin oral tidak efektif. Masih ada kemungkinan bahwa dosis yang lebih tinggi, durasi yang lebih lama, atau waktu pemberian yang lebih dini dapat memberikan hasil berbeda.

Selain itu, luaran imunologis utama hanya dievaluasi pada 90 peserta pertama, sehingga kekuatan statistik untuk mendeteksi perubahan imunologi menjadi lebih terbatas dibandingkan luaran klinis. Keterbatasan lain adalah seluruh peserta merupakan anak dengan diabetes tipe 1 stadium 1, sehingga hasil penelitian belum tentu dapat digeneralisasikan pada individu dengan karakteristik klinis lain.

Lebih lanjut, meskipun analisis subkelompok dilakukan, penelitian ini tidak menemukan kelompok pasien yang memperoleh manfaat yang konsisten. Meski begitu, jumlah peserta pada masing-masing subkelompok relatif kecil sehingga analisis tersebut mungkin belum memiliki kekuatan yang cukup.

Lalu, walau sediaan obat yang digunakan telah dideskripsikan dalam laporan penelitian, sediaan tersebut merupakan produk penelitian (investigational medicinal product) yang tidak tersedia dalam praktik klinis dan belum menjadi insulin oral yang disetujui untuk penggunaan rutin. Perlu diingat pula bahwa insulin yang ditelan sebagian besar akan mengalami degradasi di saluran cerna sehingga jumlah antigen yang mencapai jaringan target dapat bervariasi dan sulit dipastikan.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penelitian ini merupakan publikasi penelitian dengan temuan negatif, yang mana menunjukkan bahwa pemberian insulin oral pada anak dengan diabetes melitus tipe 1 stadium 1 tidak mampu menurunkan risiko progresi menjadi disglikemia maupun diabetes klinis, serta tidak berhasil menginduksi toleransi imun terhadap insulin dibandingkan plasebo, meskipun terbukti memiliki profil keamanan yang baik.

Publikasi hasil penelitian dengan temuan negatif dalam bidang ilmu kedokteran sangat penting untuk memastikan bahwa pengambilan keputusan klinis didasarkan pada data yang lengkap dan tidak bias, serta untuk menghemat sumber daya dengan mencegah dilakukannya penelitian duplikatif.

Secara klinis, temuan ini menunjukkan bahwa insulin oral belum dapat direkomendasikan sebagai terapi pencegahan progresi diabetes tipe 1 pada individu yang berisiko. Walau demikian, masih diperlukan penelitian lanjutan untuk mengevaluasi kemungkinan efikasi pada dosis lebih tinggi atau pada populasi lain yang mungkin mendapat manfaat (misalnya: pasien yang baru memiliki satu autoantibodi).