Tujuan: Mengumpulkan data tentang dampak sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor terhadap gout dan untuk mengevaluasi efek tersebut terhadap kadar serum asam urat (SUA) baseline, penurunan SUA, dan kondisi terkait seperti diabetes melitus tipe 2 (T2DM) atau gagal jantung (HF).

Metode: Dilakukan pencarian pada basis data PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library, dan situs registrasi uji klinis terhadap uji klinis acak terkontrol (RCT) atau analisis pasca uji (durasi ≥1 tahun; PROSPERO: CRD42023418525).

Luaran primer adalah hasil gabungan dari arthritis gout atau serangan gout dan dimulainya penggunaan obat anti-gout (obat penurun SUA atau kolkisin). Hazard ratio (HR) dengan interval kepercayaan 95% (CI) digabungkan menggunakan metode invers-variansi generik dengan model efek acak. Analisis meta-regresi univariat dengan model efek campuran dilakukan.

Hasil: Teridentifikasi lima RCT yang terdiri dari 29776 pasien (T2DM,n=23780) dan 1052 kejadian terkait gout. Jika dibandingkan dengan plasebo, penggunaan SGLT2 inhibitor secara signifikan berkaitan dengan penurunan risiko komposit luaran gout (HR 0,55; 95%CI 0,45-0,67; I²=61%; P<0,001). Manfaat terapi tidak berbeda signifikan di antara penelitian-penelitian yang dilakukan pada populasi pasien gagal jantung ataupun pasien T2DM, namun didapatkan manfaat yang lebih besar pada pasien yang mendapatkan dapagliflozin 10 mg dan canagliflozin 100/300 mg.

Analisis sensitivitas yang mengeksklusi penelitian yang mengevaluasi efek empagliflozin 10/25 mg semakin menunjukkan manfaat SGLT2 inhibitor terhadap gout, tanpa heterogenitas antar penelitian (HR 0,46;95%CI 0,39-0,55; I²=0%). Analisis univariat meta-regresi tidak menemukan dampak SGLT2 inhibitor terhadap baseline SUA, penurunan SUA pada follow-up, penggunaan diuretik atau variabel lainnya yang dapat berpengaruh pada efek anti-gout.

Kesimpulan: SGLT2 inhibitor secara signifikan mengurangi risiko gout pada individu dengan diabetes mellitus tipe 2 dan gagal jantung. Kurangnya hubungan dengan efek penurunan SUA menunjukkan bahwa efek metabolik dan anti-inflamasi dari inhibitor SGLT2 mungkin memediasi manfaat anti-goutnya.

Ulasan Alomedika

SGLT2 inhibitor, seperti dapagliflozin dan empagliflozin, meskipun dimaksudkan sebagai obat antidiabetes, menghasilkan efek diuretik melalui proses osmotic diuresis dan natriuresis sehingga bermanfaat untuk terapi pasien gagal jantung.

Pada beberapa studi terbatas, tampak pula bahwa SGLT2 inhibitor memiliki efek urikosurik, sehingga diduga bisa bermanfaat pada terapi gout. Namun, efek sebenarnya terhadap gout ataupun dalam menurunkan kadar serum asam urat (SUA) masih belum jelas.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menerapkan metode tinjauan sistematik dan meta-analisis yang mengikuti pedoman Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA). Adapun data RCT yang diambil bersumber dari publikasi PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science hingga tanggal publikasi 15 april 2023. Pencarian dibatasi hanya untuk publikasi yang berbahasa Inggris.

Kriteria inklusi meliputi penelitian RCT buta-ganda atau analisis post hoc RCT dengan durasi >1 tahun, melibatkan pasien dengan atau tanpa diabetes mellitus tipe 2, mendapat SGLT2 inhibitor dengan dosis berapapun, serta hasil yang melaporkan hazard ratio (HR) untuk luaran terkait gout yang membandingkan antara SGLT2-inhibitor dengan plasebo.

Luaran primer ialah komposit artritis gout atau gout flare dan permulaan pemberian obat anti-gout baik SUA-lowering drug ataupun kolkisin. HR dengan interval kepercayaan 95% (95%CI) digabungkan melalui metode generic inverse-variance dengan model random-effect. Studi turut melakukan analisis univariat meta-regresi mixed effect model.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil meta-analisis ini menemukan bahwa pemberian SGLT2 inhibitor dapat mengurangi risiko komposit luaran gout sebanyak 45% pada individu dengan diabetes mellitus tipe 2 atau gagal jantung. Hal ini berarti pasien yang mendapat SGLT2 inhibitor lebih kurang berisiko mengalami luaran terkait gout, termasuk penggunaan obat antiinflamasi, sekaligus mengurangi potensi dampak polifarmasi pada pasien diabetes atau gagal jantung.

Hasil analisis univariat meta-regresi studi ini tidak menemukan adanya hubungan bermakna antara SUA baseline, penurunan SUA, ataupun peningkatan kadar asam urat pada urin pasien yang mendapat SGLT2 inhibitor sehingga belum mengkonfirmasi efek urikosurik.

Di sisi lain, kurangnya hubungan antara penurunan kadar serum asam urat dengan pemberian SGLT2 inhibitor tersebut dapat pula berarti bahwa manfaat SGLT2 inhibitor pada penurunan risiko gout related effect tidak berkaitan dengan kadar asam urat melainkan lebih didominasi efeknya pada proses metabolik dan antiinflamasi.

Kelebihan Penelitian

Studi ini menggunakan metode penelitian yang cermat dengan mencari sumber literatur dari berbagai basis data uji klinis terkait. Hal ini menunjukkan bahwa penelitian ini didasarkan pada upaya pencarian yang menyeluruh. Penelitian ini juga melibatkan jumlah total sampel yang besar dari berbagai uji klinis (29.776 pasien).

Studi ini hanya memasukkan data dari penelitian dengan durasi minimal satu tahun. Hal ini dapat membantu dalam mengevaluasi efek jangka panjang dari penggunaan SGLT2 inhibitor terhadap gout. Penelitian juga melakukan analisis sensitivitas untuk memeriksa apakah hasilnya dapat dipengaruhi oleh faktor-faktor tertentu, seperti jenis tertentu dari SGLT2 inhibitor.

Studi ini menemukan bahwa penggunaan SGLT2 inhibitor secara signifikan mengurangi risiko gout pada individu dengan diabetes melitus tipe 2 atau gagal jantung. Temuan ini dapat memiliki implikasi klinis penting dalam manajemen pasien dengan kondisi tersebut. Penelitian ini juga menyelidiki apakah efek pengurangan risiko gout terkait dengan faktor lain, seperti kadar asam urat awal atau penggunaan diuretik.

Limitasi Penelitian

Meta-analisis ini mempunyai satu keterbatasan penting yakni masih kurangnya data RCT untuk analisis. Hal tersebut tampak dengan tidak dilakukannya metode multivariat meta-regresi.

Selain itu, data meta-analisis ini lebih berupa post-hoc trial level data karena lima data RCT yang digunakan lebih berorientasi pada pengukuran luaran antidiabetes seperti penurunan HbA1c, luaran kardiovaskuler dan ginjal.

Terdapat tingkat heterogenitas yang cukup tinggi (I2 = 61%) dalam hasil dari uji klinis yang dianalisis. Hal ini menunjukkan bahwa terdapat variasi di antara studi-studi yang dilibatkan, yang dapat mempengaruhi interpretasi hasil secara keseluruhan..

Aplikasi Hasil Penelitian Di  Indonesia

Hasil meta-analisis menunjukkan bahwa penggunaan SGLT2 inhibitor secara signifikan mengurangi risiko terjadinya gout pada individu dengan diabetes melitus tipe 2 atau gagal jantung, terlepas dari kondisi hiperurisemia pasien. Temuan ini penting karena mengindikasikan bahwa SGLT2 inhibitor memiliki manfaat tambahan dalam manajemen pasien dengan gout, yang seringkali merupakan komplikasi kronis pada individu dengan diabetes atau penyakit jantung. Hal tersebut dapat diaplikasikan juga pada pasien di Indonesia dengan profil klinis serupa.