Latar Belakang: inhibisi sistem renin-angiotensin (RAS) dapat dilakukan dengan obat golongan angiotensin-converting-enzyme inhibitor (ACEI) maupun angiotensin-receptor blocker (ARB). Penggunaan obat-obat ini dapat memperlambat progresi penyakit ginjal kronis di tahap ringan atau moderat. Namun, beberapa studi menunjukkan bahwa penghentian obat-obat ini pada penyakit ginjal tahap lanjut justru dapat meningkatkan estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) atau memperlambat perburukannya.

Metode: dalam percobaan multisenter yang open-label ini, pasien penyakit ginjal kronis tahap lanjut dan progresif dengan eGFR <30 ml/menit/1,73 m² dari body-surface area diacak ke dalam dua grup. Obat inhibitor RAS dihentikan pada salah satu grup (grup diskontinu) tetapi dilanjutkan pada grup lainnya (grup kontinu).

Luaran primer adalah eGFR setelah 3 tahun. Nilai eGFR yang diperoleh setelah terapi penggantian ginjal disingkirkan dari studi. Luaran sekunder ialah munculnya gagal ginjal kronis tahap akhir (ESKD), penurunan eGFR >50% atau inisiasi terapi penggantian ginjal, termasuk rawat inap karena ESKD. Selain itu, tekanan darah, kapasitas latihan, dan kualitas hidup juga dinilai. Subgrup didefinisikan berdasarkan umur, eGFR, jenis diabetes, rerata tekanan arteri, dan proteinuria.

Hasil: setelah 411 pasien menjalani studi 3 tahun, the least-squares mean (±SE) eGFR  adalah 12,6±0,7 ml/menit/1,73 m² pada grup diskontinu dan 13,3±0,6 ml/menit/1,73 m² pada grup kontinu. Perbedaannya adalah -0,7 (95% CI -2,5 hingga 1,0; P=0,42).

Tidak ada heterogenitas luaran menurut analisis subgrup. ESKD atau inisiasi terapi penggantian ginjal terjadi pada 128 pasien (62%) di grup diskontinu dan 115 pasien (56%) di grup kontinu (hazard ratio 1,28; 95% CI 0,99–1,65). Adverse events tampak serupa antara grup diskontinu dan grup kontinu, yaitu dalam hal kejadian kardiovaskular (108 vs 88) maupun kematian (20 vs 22).

Kesimpulan: pada pasien penyakit ginjal kronis tahap lanjut dan progresif, penghentian maupun pelanjutan inhibitor RAS tidak menghasilkan perbedaan yang bermakna dalam hal penurunan eGFR jangka panjang.

Ulasan Alomedika

Pada pasien penyakit ginjal kronis ringan atau sedang, penggunaan inhibitor RAS (ACE inhibitor atau ARB) dapat mengurangi tekanan darah, memperlambat penurunan eGFR, dan mengurangi proteinuria, sehingga menunda progresi ke penyakit ginjal kronis tahap lanjut (tahap 4 atau 5). Namun, bukti ilmiah terkait manfaat dan dampak penggunaan inhibitor RAS pada pasien penyakit ginjal tahap lanjut masih kurang.

Suatu studi observasional menunjukkan bahwa diskontinu ACE inhibitor atau ARB pada pasien penyakit ginjal tahap lanjut justru dapat meningkatkan eGFR. Contoh obat ACE inhibitor adalah captopril dan enalapril, sedangkan contoh ARB adalah candesartan dan valsartan.

Pedoman terapi saat ini belum menyediakan rekomendasi spesifik tentang penghentian atau pelanjutan ACE inhibitor atau ARB pada pasien penyakit ginjal kronis tahap lanjut. Studi ini bermaksud untuk mengevaluasi isu tersebut.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini merupakan penelitian multisenter, acak, dan open-label di 39 pusat kesehatan di Inggris. Pasien dewasa (usia ≥18 tahun) dengan penyakit ginjal kronis tahap lanjut (tahap 4 atau 5; eGFR <30mL/menit/1,73 m² BSA) yang belum menjalani dialisis atau transplantasi ginjal masuk ke dalam kriteria inklusi. Perhitungan eGFR menggunakan persamaan Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Kriteria eksklusi mencakup hipertensi tidak terkontrol atau riwayat infark miokard atau stroke 3 bulan terakhir.

Pasien diacak dengan rasio 1:1 untuk menghentikan (grup diskontinu) atau melanjutkan (grup kontinu) inhibitor RAS. Pengacakan menggunakan centralized internet-based system. Pada grup diskontinu inhibitor RAS, penggunaan obat antihipertensi selain inhibitor RAS diperbolehkan. Pada grup kontinu, inhibitor RAS dilanjutkan dan boleh dikombinasikan dengan obat antihipertensi lainnya.

Pada kedua grup tersebut, target tekanan darah sesuai protokol adalah 140/85 mmHg atau kurang. Pemantauan semua pasien dilakukan setiap 3 bulan sejak pengacakan hingga 3 tahun durasi penelitian.

Analisis dilakukan dengan intention-to-treat. Peneliti menggunakan model regresi linear mixed-effects untuk mengestimasi perbedaan eGFR antar grup pada tahun yang ke-3. Peneliti juga mengulangi analisis dengan menggunakan 2 persamaan lainnya untuk kalkulasi  eGFR, yakni Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI 2009) dan MDRD186.

Data kategorikal (dikotomi) dianalisis menggunakan model regresi Poisson. Model Cox proportional-hazard digunakan untuk menghitung hazard ratio dan confidence interval 95% untuk luaran time-to-event.

Ulasan Hasil Penelitian

Luaran primer adalah eGFR pada tahun ke-3 yang diukur berdasarkan MDRD175 four-variable equation. Luaran sekunder mencakup waktu hingga terjadinya ESKD yang membutuhkan terapi penggantian ginjal atau perawatan paliatif terminal, penurunan eGFR >50%, dan perkembangan ESKD atau inisiasi terapi penggantian ginjal. Selain itu, cystatin C, tekanan darah, kualitas hidup, kapasitas latihan (tes berjalan 6 menit), kejadian kardiovaskular, dan kematian juga menjadi luaran sekunder.

Dari 17.290 pasien yang diskrining pada 39 pusat kesehatan, ada 1.210 pasien yang diundang untuk berpartisipasi. Namun, hanya 411 pasien menjalani pengacakan akhir (206 di grup diskontinu dan 205 di grup kontinu). Rerata eGFR pada baseline adalah 18 ml/menit/1,73m² BSA.

Setelah 3 tahun, di antara 411 pasien yang mengikuti percobaan, the least-squares mean (±SE) eGFR  adalah 12,6±0,7 ml/menit/1,73 m² di grup diskontinu dan 13,3±0,6 ml/menit/1,73 m² di grup kontinu (perbedaan -0,7; 95% CI -2,5 hingga 1,0; P=0,42).

Tidak ada heterogenitas pada luaran menurut analisis subgrup. ESKD atau inisiasi terapi penggantian ginjal terjadi pada 128 pasien (62%) di grup diskontinu dan 115 pasien (56%) di grup kontinu (hazard ratio 1,28 ;95% CI 0,99-1,65). Kejadian merugikan tampak seimbang antara grup diskontinu dan grup kontinu, yakni dalam hal kejadian kardiovaskular (108 vs 88) dan kematian (20 vs 22).

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini terletak pada desainnya yang acak dan multisenter, dengan prinsip intention-to-treat. Penelitian ini juga mempelajari populasi yang selama ini masih kurang dipelajari oleh penelitian lain, yaitu populasi pasien penyakit ginjal kronis tahap lanjut. Mayoritas data yang tersedia sebelumnya adalah efek inhibitor RAS terhadap populasi penyakit ginjal kronis tahap ringan hingga sedang saja.

Limitasi Penelitian

Limitasi penelitian ini adalah sampelnya yang mayoritas terdiri dari populasi keturunan Eropa saja. Hal ini membatasi generalizability hasil penelitian. Selain itu, penelitian ini bersifat open-label, di mana pasien dan dokter mengetahui obat yang digunakan. Tidak adanya blinding dapat menyebabkan bias, terutama saat menilai kualitas hidup dan kapasitas olahraga.

Studi ini tidak mencapai power statistik yang adekuat untuk menginvestigasi dampak diskontinu inhibitor RAS terhadap kejadian kardiovaskular ataupun mortalitas. Selain itu, tingkat kepatuhan partisipan pada studi ini tidak konsisten dari permulaan hingga akhir masa studi. Studi ini juga belum melakukan penyesuaian hasil analisis ataupun stratifikasi penilaian eGFR menurut perbedaan rasio protein:kreatinin kedua grup.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penelitian ini menunjukkan bahwa penghentian maupun pelanjutan inhibitor RAS pada pasien penyakit ginjal kronis tahap lanjut tidak menghasilkan perbedaan luaran yang bermakna. Meskipun hasil ini membuktikan bahwa teori yang menyatakan penghentian inhibitor RAS bisa memperbaiki eGFR tidak benar, hasil ini juga menunjukkan bahwa pelanjutan inhibitor RAS pada penyakit ginjal tahap lanjut tidak begitu bermanfaat.

Oleh sebab itu, berbeda dengan penggunaan inhibitor RAS pada penyakit ginjal kronis ringan hingga sedang yang terbukti bermanfaat, penggunaan inhibitor RAS pada pasien penyakit ginjal kronis tahap lanjut masih perlu studi lebih lanjut.