Latar Belakang: Pasien yang menjalani perawatan rumatan hemodialisis sering mengalami hiperkalemia predialisis, dengan aritmia dan kejadian kardiovaskular. Uji coba DIALIZE-Outcomes mengevaluasi dampak dari pemberian sodium zirconium cyclosilicate (SZC) terhadap luaran kardiovaskular terkait aritmia.

Metode: Pasien dewasa yang menjalani hemodialisis tiga kali seminggu dengan hiperkalemia predialisis (serum kalium ≥5,5 mmol/l) diacak dengan rasio 1:1 untuk menerima SZC 5 g sekali sehari pada hari-hari non-dialisis, kemudian dititrasi mingguan selama 4 minggu antara 0 hingga 15 gram untuk mencapai normokalemia (serum kalium 4,0-5,0 mmol/l) atau diberikan plasebo.

Luaran primer adalah luaran akhir komposit/gabungan dari kematian jantung mendadak, stroke, atau rawat inap, intervensi, atau kunjungan gawat darurat terkait aritmia. Luaran sekunder meliputi luaran kejadian kardiovaskular individu dari luaran komposit primer dan luaran lain yang merefleksikan pengontrolan kadar serum kalium. Aspek keamanan dievaluasi secara menyeluruh.

Hasil: Secara keseluruhan, uji coba melibatkan 2690 partisipan. Studi dihentikan lebih awal karena tingkat kejadian yang rendah (hanya 33% dari yang direncanakan/diprediksi sejak awal) dan tingginya tingkat penghentian obat studi, yang membatasi generalisasi hasil.

Tidak ditemukan adanya efek pengobatan bermakna pada luaran akhir komposit primer, dengan SZC 8,8% (119 pasien) vs plasebo 8,9% (119 pasien) (hazard ratio 0,98 interval kepercayaan 95% 0,76-1,26) ataupun pada luaran kardiovaskular secara individual. Pencapaian dan stabilisasi normokalemia pada 12 bulan secara signifikan lebih baik dengan SZC dibandingkan plasebo, yaitu 74,0% (495 pasien) vs 47,0% (293 pasien) (odds ratio 3,36; CI 95% 2,64-4,26).

Efek samping serius terjadi pada 38,6% (SZC) dan 37,6% (plasebo). Hipokalemia terjadi pada 3,0% (SZC) dan 1,4% (plasebo).

Kesimpulan: SZC tidak menunjukkan efek pengobatan berarti pada luaran kardiovaskular terkait aritmia meskipun terdapat manfaat dalam pengontrolan serum kalium.

Ulasan Alomedika

Hemodialisis merupakan modalitas utama pasien gagal ginjal tahap akhir (ESRD) dalam menangani hiperkalemia terkait sindrom uremia. Namun, kadar serum kalium yang turun terlalu cepat pada sesi hemodialisis berpotensi pula menyebabkan fluktuasi serum kalium yang terlalu lebar, di mana hal tersebut berpotensi menimbulkan kejadian aritmia jantung, kematian jantung mendadak (SCD), atau kematian kardiovaskuler.

Waktu/interval antar sesi hemodialisis turut pula mempengaruhi kadar serum kalium pasien gagal ginjal. Sehubungan dengan hal itu, penggunaan potassium binder terbaru seperti SZC banyak disarankan. Studi ini bertujuan untuk mengevaluasi dampak SZC pada pasien ESRD yang menjalani hemodialisis.

Ulasan Metode Penelitian

Studi DIALIZE-Outcomes adalah uji coba acak fase 3 untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan intervensi SZC. Partisipan yang diikutsertakan adalah pasien ESRD dewasa yang menerima hemodialisis 3 kali seminggu dan mengalami hiperkalemia predialisis, yang didefinisikan secara spesifik sebagai kalium serum ≥5,5 mmol/l.

Partisipan dewasa yang memenuhi syarat diacak dengan rasio 1:1 untuk menerima salah satu dari dua kelompok intervensi, yaitu sodium zirconium cyclosilicate (SZC) atau plasebo. Dosis SZC dimulai dari 5 gram sekali sehari pada hari-hari non-dialisis dan dititrasi setiap minggu selama 4 minggu (antara 0 hingga 15 gram) dengan tujuan mencapai normokalemia (kalium serum 4,0–5,0 mmol/l).

Luaran primer adalah luaran komposit/gabungan dari kematian jantung mendadak, stroke, rawat inap, intervensi, atau kunjungan gawat darurat terkait aritmia. Luaran sekunder meliputi luaran kejadian kardiovaskular secara individual dari luaran komposit primer dan luaran yang merefleksikan kontrol serum kalium.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari total 4704 pasien yang ditapis, sebanyak 2690 partisipan yang memenuhi syarat. Rerata durasi paparan mencapai 12,4 bulan untuk SZC dan 11,3 bulan untuk plasebo. Secara keseluruhan, karakteristik dasar di antara kedua grup seimbang. Rerata umur 56,1 tahun, sedangkan rerata serum kalium predialisis adalah 6 mmol/l.

Temuan Penelitian:

Hasil analisis luaran komposit primer tidak menemukan perbedaan bermakna pada dampak pengobatan SZC dengan plasebo (tidak ditemukan perbedaan jelas pada kurva analisis Kaplan-Meier antar kedua grup untuk event rate di mana HR 0,98; p=0,867).

Hal serupa ditemukan pula pada analisis kejadian kardiovaskuler secara individual. Namun, jika dibandingkan dengan grup plasebo, ditemukan lebih banyak partisipan di grup SZC yang mencapai dan mempertahankan normokalemia (OR 3,36; p< 0.0001).

Efek samping serius terjadi pada 38,6% (SZC) dan 37,6% (plasebo). Hipokalemia terjadi pada 3,0% pasien kelompok SZC dan 1,4% kelompok plasebo). Efek samping serius yang dilaporkan ialah pneumonia baik pada grup SZC maupun grup plasebo (4,5% vs 4,5%).

Uji coba ini dihentikan lebih awal karena lower-than-expected event rates (jika dibandingkan pada tahap awal perencanaan) dan tingginya angka diskontinu obat intervensi. Meski demikian, kedua alasan tersebut tidak berkaitan dengan efikasi maupun efek samping obat intervensi.

Kelebihan Penelitian

Ada sejumlah kekuatan pada studi ini. Pertama, desain percobaan acak terkontrol plasebo merupakan standar emas dalam penelitian klinis. Kedua, analisis penelitian berfokus pada luaran klinis yang relevan bukan hanya fokus pada pencapaian normokalemia. Ketiga, hasil studi ini menunjukkan manfaat pencapaian kontrol serum kalium dalam waktu yang cukup lama yakni 12 bulan pada pasien-pasien gagal ginjal tahap akhir yang mendapat SZC.

Limitasi Penelitian

Salah satu keterbatasan penelitian ini adalah penghentian uji coba lebih awal karena tingkat kejadian yang rendah (hanya 33% jika dibandingkan dengan perencanaan awal) sehingga studi ini tidak dapat mengumpulkan power statistic yang cukup untuk menilai perbedaan dampak dari SZC vs plasebo pada luaran yang dievaluasi.

Selain itu, angka diskontinu obat intervensi mengurangi kepatuhan pengobatan dan melemahkan hasil analisis efikasi maupun penilaian aspek keamanan dari obat yang diuji. Dengan limitasi di atas, hasil studi ini underpowered untuk menerapkan generalisasi hasil ke populasi pasien serupa.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penelitian ini menunjukkan bahwa pada pasien gagal ginjal yang menjalani hemodialisis dengan hiperkalemia berulang, pemberian SZC tidak menurunkan risiko luaran kardiovaskular mayor dibandingkan plasebo. Meski begitu, SZC ditemukan lebih efektif dalam mengendalikan kadar kalium dibandingkan plasebo.

Efikasi dalam pengendalian kadar kalium ditunjukkan oleh proporsi pasien yang lebih tinggi mempertahankan normokalemia, lebih rendahnya kejadian hiperkalemia berat, serta berkurangnya kebutuhan terapi penyelamatan. Lebih lanjut, SZC juga ditemukan memiliki profil keamanan yang secara umum sebanding dengan plasebo.

Secara klinis, hasil ini mengindikasikan bahwa meskipun SZC tidak dapat diharapkan untuk menurunkan risiko kejadian kardiovaskular pada pasien gagal ginjal yang menjalani hemodialisis, obat ini bisa bermanfaat sebagai terapi kontrol hiperkalemia. Walau begitu, perlu diketahui bahwa obat ini belum masuk dalam cakupan asuransi kesehatan nasional.