Aterosklerosis dan manifestasi klinisnya, seperti penyakit arteri koroner yang menimbulkan sindrom koroner akut atau infark miokardium, merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Terapi kontemporer untuk kondisi ini bertumpu pada strategi obat antiplatelet (seperti aspirin, clopidogrel) dan obat penurun kadar lipid (seperti simvastatin, atorvastatin). Sejumlah penelitian mempelajari peran inflamasi pada proses aterosklerosis. Oleh karena itu muncul hipotesis peran obat anti-inflamasi untuk mengurangi pembentukan aterosklerosis, sehingga dapat mengurangi kejadian penyakit kardiovaskular yang terkait dengan aterosklerosis.[1-6]

Penelitian Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) menunjukkan bahwa inhibisi interleukin-1ß (sitokin kunci dalam kaskade inflamasi jalur IL-6) melalui pemberian monoklonal antibodi canakinumab menghasilkan penurunan risiko kejadian kardiovaskular sebanyak 15%, jika dibandingkan dengan plasebo. Akan tetapi, limitasi penggunaan canakinumab dibatasi karena tingginya risiko infeksi fatal dan biayanya.[2]

Hasil percobaan Low-Dose Colchicine (LoDoCo) pada pasien penyakit koroner stabil menunjukkan penurunan risiko kejadian kardiovaskular setelah pemberian kolkisin dosis rendah 0,5 mg per hari. Sebagai obat anti-inflamasi, kolkisin saat ini sudah diakui untuk penatalaksanaan gout, familial mediterranean fever dan perikarditis. Namun, percobaan LoDoCo tersebut masih menggunakan metode observer-blinded dan jumlah sampel yang sedikit.[3-5]

Percobaan Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial – COLCOT

Percobaan klinis COLCOT menggunakan metode percobaan acak, buta-ganda, dan plasebo-kontrol pada pasien pasca infark miokardium. Grup terapi mendapatkan kolkisin dosis rendah 0,5 mg sekali sehari, dibandingkan dengan grup kontrol plasebo (1:1).[6]

Total perekrutan mendapatkan 4745 pasien dewasa, dibagi secara acak menjadi 2366 pasien di grup terapi dan 2379 di grup plasebo. Median durasi penelitian selama 22,6 bulan. Pasien yang direkrut adalah mereka yang mengalami infark miokardium dalam waktu 30 hari sejak perekrutan dimulai, termasuk pasien yang sudah menjalani prosedur revaskularisasi perkutan dan sedang mendapatkan terapi pedoman standar.[6]

Kriteria eksklusi adalah pasien dengan komplikasi penyakit jantung dan komorbid lainnya. Penyakit jantung termasuk gagal jantung berat, fraksi ejeksi ventrikel kiri dibawah 35%, infark miokardium tipe 2, dan riwayat bedah coronary-bypass. Sedangkan penyakit komorbid di antaranya stroke, penyakit neuromuskular, kanker nonkutaneus, penyakit inflamasi usus atau diare kronis, peningkatan kadar kreatin kinase >3 kali batas atas normal, penyakit ginjal dengan kadar serum kreatinin >2 kali batas atas normal, abnormalitas hematologi, penyakit liver berat, pengguna alkohol atau zat terlarang, dan pengguna steroid sistemik. Pasien dengan riwayat hipersensitivitas terhadap kolkisin juga tidak disertakan dalam penelitian ini.[6]

Endpoint primer percobaan ini adalah kematian yang disebabkan penyebab kardiovaskular, kejadian resusitasi henti jantung, infark miokardium, stroke, atau rawat inap darurat karena angina yang membutuhkan revaskularisasi koroner. Analisis efikasi dilakukan dengan menggunakan prinsip intention-to-treat dan positively adjudicated data. End point primer dibandingkan antara kedua grup, terapi vs plasebo, dengan menggunakan test log-rank dan rasio hazard, dengan konfidens interval 95%. Kalkulasinya menggunakan model Cox-proportional hazard. Analisis masing-masing komponen dari endpoint primer menggunakan Fine and Gray subdistribution hazard model. Analisis statistik menggunakan piranti lunak SAS versi 9.4 (SAS institute). Selain analisis efikasi, turut dianalisis juga aspek keselamatan penggunaan kolkisin menurut insidens, yang dibandingkan dengan tes Chi-square.[6]

Hasil penelitian menemukan bahwa endpoint primer terjadi pada 5,5% pasien di grup kolkisin, versus 7,1% di grup plasebo (rasio hazard 0,77, 95% CI 0,61-0,96, P= 0,02). Sedangkan hasil analisis komponen endpoint primer sebagai berikut:

• kematian akibat penyebab kardiovaskular, rasio hazard 0,84 (95% CI 0,46-1,52)
• kejadian resusitasi henti jantung, rasio hazard 0,83 (95% CI 0,25-2,73)
• kejadian infark miokardium, rasio hazard 0,91 (95% CI 0,68-1,21
• kejadian stroke, rasio hazard 0,26 (95% CI 0,10-0,70)
• rawat inap darurat karena angina pektoris yang diterapi dengan revaskularisasi koroner, rasio hazard 0,50 (95% CI 0,31-0,81)[6]

Hasil analisis composite maupun komponen endpoint primer menunjukkan penurunan risiko signifikan kejadian kardiovaskular pada grup terapi kolkisin.  Pada subanalisis yang memeriksa biomarker inflamasi (high sensitivity C-reactive protein / hsCRP) menemukan bahwa ada penurunan kadar hsCRP sebanyak -70,0% pada grup kolkisin, dibandingkan -66,6% pada grup plasebo.[6]

Diare dilaporkan terjadi pada 9,7% grup terapi kolkisin dan 8,9% pada grup plasebo. Sedangkan efek samping serius yang dilaporkan adalah pneumonia yang terjadi pada 0,9% di grup terapi kolkisin versus 0,4% di grup plasebo.[6]

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian kolkisin dosis rendah 0,5 mg sekali sehari per oral pada pasien pasca infark miokard, efektif mengurangi risiko kejadian kardiovaskular jika dibandingkan dengan plasebo (tanpa kolkisin). Penggunaan kolkisin dosis rendah tampaknya aman dan dapat ditolerir pasien dengan baik.[6]

Kesimpulan

Hasil penelitian Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial atau COLCOT menunjukkan bahwa penggunaan kolkisin dosis rendah,  efektif untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pada pasien pasca infark miokard, dan dapat ditolerir dengan baik. Meskipun masih dibutuhkan banyak data klinis tambahan, penerapan kolkisin untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskular di negara berkembang, seperti Indonesia, sangat menjanjikan karena ketersediaan kolkisin yang luas dan harga obat yang terjangkau.