Kemoterapi Oral Dianggap Tidak Lebih Efektif

Kemoterapi oral sering dianggap tidak sama efektif dengan kemoterapi intravena. Hal ini disebabkan karena adanya banyak tantangan dalam pemberian kemoterapi secara oral, di antaranya adalah fisikokimia obat yang unik dan hambatan fisiologis (metabolisme presistemik dan instabilitas gastrointestinal). Karena faktor-faktor inilah, hanya sebagian dari dosis obat per oral akan terdeteksi pada sirkulasi sistemik, sehingga mempengaruhi respon terapi. Padahal, kemanjuran terapi dari formulasi suatu obat dipengaruhi oleh kemampuan bahan aktif untuk mencapai sel target di waktu yang tepat dan dalam jumlah yang adekuat agar dapat memberikan efek terapeutik.[1,4]

Sifat fisikokimia dari obat kemoterapi oral yang mempengaruhi kemampuan terapeutiknya adalah solubilitas intrinsik, permeabilitas, dan stabilitas obat. Sebagai contoh, siklofosfamid memiliki solubilitas yang baik, namun permeabilitasnya kurang. Sedangkan tamoxifen dan gefitinib adalah obat kemoterapi dengan solubilitas yang buruk.

Tantangan lain yang mempengaruhi adalah efluks transmembran dari obat. Efluks transmembran obat didefinisikan sebagai ekspulsi molekul obat dari membran sel. Salah satu contohnya adalah keberadaan P-gp pada kanker payudara yang dapat mengekspulsi obat kembali ke lumen intestinal.

Selain itu, metabolisme presistemik yang terjadi pada saluran pencernaan juga akan mempengaruhi efikasi kemoterapi oral. Obat harus melewati sistem pencernaan, dimana enzim digestif akan memetabolisme obat tersebut. Setelah melewati sistem gastrointestinal, obat masuk ke dalam hati dimana fraksi obat dimetabolisme lagi. Metabolisme ini disebut “first pass metabolism”, yang dianggap sebagai kontributor terbesar dalam kecilnya bioavailabilitas obat kemoterapi oral.

Akan tetapi, untuk menambah bioavailabilitas, beberapa cara diteliti untuk menangani adanya penghalang fisiologis tersebut, diantaranya dengan cara menggunakan inhibitor P-gp, eksipien fungsional, nanocarrier polimer, dan nanocarrier berbasis lemak.[4]

Perbandingan Efikasi Kemoterapi Oral VS Intravena

Walaupun disebut memiliki bioavailabilitas yang buruk, dan berujung pada efikasi yang tidak lebih baik dari kemoterapi intravena, beberapa kemoterapi oral menunjukkan adanya efikasi yang sama dengan ataupun lebih baik dari kemoterapi intravena.

Capecitabine Oral pada Pasien dengan Kanker Kolorektal Metastasis

Suatu studi randomized controlled trial (RCT) pada pasien dengan kanker kolorektal stadium lanjut menunjukkan efikasi yang sama dengan pemberian leucovorin dan fluorouracil (5-FU) intravena. Studi ini dilakukan di 59 pusat penelitian di Eropa, Australia, Selandia Baru, Taiwan, dan Israel. Pada studi tersebut, juga ditemukan bahwa penggunaan capecitabine memiliki keamanan yang lebih menguntungkan dibanding penggunaan 5-FU dan leucovorin.[5]

Studi RCT lainnya menunjukkan bahwa kombinasi capecitabine oral dan bevacizumab efektif secara statistik dan dapat ditoleransi pada pasien usia lanjut dengan kanker kolorektal metastasis. Studi fase 3 ini dilakukan pada pasien diatas 70 tahun yang sebelumnya tidak pernah menerima terapi untuk kanker kolorektal metastasis. Pada studi ini, analisis efikasi dilakukan pada populasi intention-to-treat. Akan tetapi, dalam penelitian ini dapat terjadi observer bias, dikarenakan peneliti mengetahui pasien mana yang menggunakan kombinasi, dan mana yang hanya menggunakan capecitabine. Berdasarkan studi ini, kombinasi capecitabine dan bevacizumab memiliki efek samping yang lebih banyak dari capecitabine oral saja.[6]

Topotecan Oral pada Pasien Small-Cell Lung Cancer (SCLC)

Suatu RCT fase III melaporkan pemakaian topotecan oral memiliki aktivitas dan toleransi yang mirip dengan topotecan intravena pada pasien dengan kanker paru jenis small-cell lung cancer (SCLC). Penelitian tersebut dilakukan pada 83 pusat studi di Amerika Utara, Eropa, Asia Tenggara, dan Australia, melibatkan 309 pasien. Pada studi ini ditemukan response rate topotecan oral adalah 18,3% dan intravena adalah 21,9%.[7]

RCT fase III lainnya menunjukkan adanya hubungan yang signifikan secara statistik antara penggunaan topotecan oral dengan angka kesintasan dan kualitas hidup pada pasien dengan SCLC relaps. Pada studi ini, median angka kesintasan pada pasien dengan topotecan adalah sebesar 25,9 minggu. Selain itu, angka kesintasan 6 bulan adalah 49%.[8]

Selain kedua studi di atas, terdapat pula studi fase II multisenter yang menunjukkan perbaikan pada kesintasan bebas progresi (progression-free survival) 3 bulan setelah diberikan terapi kombinasi topotecan-bevacizumab pada 65% pasien. Pada studi ini, pasien yang ada merupakan campuran pasien yang sensitif dan resisten terhadap terapi. Selain itu, dengan penggunaan agen oral, peneliti menemukan bahwa angka kepatuhan sekitar 80%. Namun, studi ini tidak mengacak sampel, sehingga dapat terjadi bias seleksi.[9]

Gefitinib Oral pada Pasien Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Suatu RCT menyatakan bahwa penggunaan gefitinib oral memiliki 25% kesintasan tanpa perkembangan kanker selama 12 bulan, dibandingkan carboplatin dan paclitaxel intravena, yang memiliki angka sintasan 7% pada pasien dengan non-small cell lung cancer (NSCLC).[10]

RCT lainnya mengenai NSCLC dengan mutasi endothelial growth factor receptor (EGFR) menunjukkan adanya perbaikan kesintasan bebas progresi dengan toksisitas yang dapat ditoleransi pada penggunaan gefitinib oral dibandingkan dengan penggunaan kemoterapi standar. Penelitian tersebut dilakukan pada 230 pasien yang telah diacak, yang sebelumnya belum pernah menerima kemoterapi. Efek samping yang terjadi pada penggunaan gefitinib paling sering adalah diare dan ruam.[11]

Kesimpulan

Kemoterapi yang diberikan secara oral sering dianggap tidak sama efektif dengan kemoterapi intravena, karena pemberian rute oral akan mengalami metabolisme presistemik sehingga bioavailabilitas terapeutik dianggap lebih sulit dicapai. Namun telah ada beberapa studi yang menunjukkan bahwa pemberian kemoterapi oral tertentu dapat memberikan efektivitas yang mirip atau sama baik dengan kemoterapi intravena. Contohnya adalah pemberian capecitabine oral pada pasien dengan kanker kolorektal metastasis, topotecan oral pada pasien dengan small cell lung cancer, dan gefitinib oral pada pasien non-small cell lung cancer. Pemilihan regimen kemoterapi, baik oral maupun intravena, tetap harus disesuaikan dengan tipe kanker, termasuk penanda gen dan imunologi, serta klinis masing-masing pasien.