Faktor Risiko Terjadinya Febrile Neutropenia Pasca Kemoterapi

Febrile neutropenia dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang tinggi serta membutuhkan perawatan intensif di rumah sakit. Risiko kejadiannya bergantung pada karakteristik pasien, tipe keganasan, komorbiditas, dan komplikasi infeksi.[3]

Tingkat mortalitas febrile neutropenia pasca kemoterapi pada pasien dengan solid tumor sekitar 5%, sedangkan pada pasien dengan keganasan hematologi adalah sekitar 11%. Faktor risiko terjadinya febrile neutropenia pada pasien kanker yang mendapatkan kemoterapi dibagi menjadi dua yaitu faktor pasien dan faktor regimen kemoterapi.[1]

Faktor Risiko Pasien

Faktor risiko yang berasal dari pasien diantaranya adalah jenis kanker, stadium kanker, kondisi kesehatan sebelum kemoterapi, komorbiditas yang dimiliki pasien, dan usia ≥70 tahun.

Faktor Regimen Kemoterapi

Regimen kemoterapi juga termasuk faktor risiko terjadinya febrile neutropenia karena beberapa regimen kemoterapi lebih mielotoksik dibandingkan regimen yang lain.[4]

Contoh regimennya adalah kombinasi siklofosfamid, methotrexate dan 5-fluorourasil yang kurang mielotoksik dibandingkan dengan kombinasi siklofosfamid, doksorubisin dan 5-fluorourasil, sehingga kombinasi pertama lebih sering digunakan untuk pasien usia tua dengan kanker payudara.[5]

Bila diberikan regimen kemoterapi dengan mielotoksisitas yang tinggi, maka pasien dapat diberikan injeksi growth factors atau colony-stimulating factors yang bertujuan untuk membantu menstimulasi perkembangan neutrofil sehingga dapat mencegah terjadinya febrile neutropenia.[6]

Keparahan Infeksi pada Febrile Neutropenia Pasca Kemoterapi

Kondisi neutropenia dapat meningkatkan risiko terjadinya infeksi secara cepat. Prognosis febrile neutropenia pasca kemoterapi menjadi lebih buruk pada pasien dengan hasil kultur bakteri darah yang positif, dimana tingkat mortalitas menjadi sekitar 18% bila ditemukan kultur bakteri gram negatif dan tingkat mortalitas 5% bila ditemukan kultur bakteri gram positif.[1]

Bakteri gram negatif yang sering menginfeksi pasien kanker diantaranya Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae dan Pseudomonas aeruginosa. Sedangkan bakteri gram positif yang sering menginfeksi pasien kanker diantaranya Staphylococcus sp, Streptococcus sp dan Enterococcus.[7]

Tata Laksana Febrile Neutropenia

Tata laksana febrile neutropenia dibedakan berdasarkan risiko pada pasien. Penilaian awal dapat dilakukan dengan:

• Menggali riwayat medis pasien untuk mengetahui jenis kanker, stadium kanker, regimen terapi yang diberikan, pemberian antibiotik profilaksis sebelumnya, penggunaan kortikosteroid dalam waktu lama, prosedur pembedahan yang dilakukan, dan adanya riwayat alergi termasuk alergi obat.
• Melakukan pemeriksaan fisik lengkap, termasuk melihat adanya tanda infeksi dan peradangan pada jalur intravena
• Mencari tanda dan gejala infeksi pada sistem respirasi, saluran pencernaan, kulit, sistem urogenital, orofaring, dan sistem saraf pusat.
• Evaluasi area luka bedah serta seluruh akses invasif pada pasien seperti selang infus, kateter, maupun benda asing lain yang terpasang.
• Mencari tahu hasil kultur darah sebelumnya di rekam medik bila ada
• Lakukan pemeriksaan penunjang: pemeriksaan darah lengkap, fungsi hati, fungsi ginjal, faal koagulasi, C-reactive protein (CRP), urinalisis, kultur, dan CT-scan toraks.
  

  Kultur utamanya menggunakan sampel darah, namun dapat juga diambil dari feses, luka pada kulit, ataupun infeksi yang terdapat pada jalur insersi intravena.[1] Kultur darah diambil dengan sampel perifer dan kateter, dilakukan sebelum memulai antibiotik empiris.[14]
  

  Kultur dengan sampel anal swab dapat dilakukan saat pasien masuk rawat inap untuk mendeteksi kolonisasi organisme gram negatif yang resisten terhadap banyak obat (MDR). Pada pusat kesehatan yang memiliki insiden kolonisasi atau MDR yang tinggi, dianjurkan untuk melakukan kultur anal swab setiap minggu.[14]
  

  CT scan toraks hanya diperlukan jika pasien menunjukkan tanda atau gejala penyakit pernapasan.[14]

Penentuan Indeks Prognosis Pasien

Derajat risiko pasien serta prognosis dapat dihitung menggunakan indeks skoring MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer), dimana komplikasi diperkirakan rendah bila indeks MASCC ≥ 21 (risiko 5%) dan komplikasi diperkirakan tinggi bila indeks MASCC ≤ 15 (risiko 40%).[8]

Tabel 1. Indeks MASSC

Karakteristik	Skor
Gejala ringan	5
Gejala sedang	3
Gejala berat	0
Tekanan darah sistolik > 90 mmHg	5
Tidak memiliki riwayat PPOK	4
Tumor solid / limfoma tanpa adanya infeksi jamur sebelumnya	4
Tidak dehidrasi	3
Saat demam, pasien sedang poliklinis	3
Usia < 60 tahun	2

Profilaksis untuk Pasien dengan Neutropenia

Berdasarkan pedoman terbaru ASCO/IDSA dan NCCN, keputusan pemberian profilaksis didasarkan pada stratifikasi risiko, di mana profilaksis secara spesifik direkomendasikan bagi pasien risiko tinggi.

Pasien dikategorikan berisiko tinggi jika mengalami neutropenia berat dengan jumlah neutrofil absolut (ANC) < 100 sel/µL, durasi neutropenia diperkirakan lebih dari 7 hari, atau sedang menjalani kemoterapi induksi untuk leukemia akut (AML/ALL) serta transplantasi sel punca hematopoietik (HSCT) alogenik.

Sebaliknya, profilaksis tidak disarankan untuk pasien risiko rendah (seperti mayoritas pasien tumor solid) guna menghindari risiko resistensi antibiotik yang melebihi manfaat klinisnya.[15]

Profilaksis febrile neutropenia diantaranya:

Antibiotik

Antibiotik fluoroquinolone digunakan sebagai profilaksis sejak tahun 1990. Tetapi, seiring dengan peningkatan resistensi bakteri, maka pemberian antibiotik profilaksis sebelum kemoterapi harus mempertimbangkan manfaat dan risiko pada masing-masing pasien.

Konsensus terbaru untuk pasien dengan keganasan hematologi tidak merekomendasikan penggunaan antibiotik profilaksis secara rutin. Namun, jika diperlukan, profilaksis quinolone dapat diberikan untuk pasien dengan leukemia mieloid akut (AML) yang menjalani kemoterapi pasca transplantasi sel punca hematopoietik (HSCT) pada pusat kesehatan dengan insiden resistensi bakteri gram negatif yang rendah.

Konsensus juga tidak menentukan preferensi quinolone yang spesifik, seperti levofloxacin atau ciprofloxacin. Jika profilaksis tetap diberikan, maka diperlukan pemantauan ketat terhadap perkembangan resistensi bakteri gram negatif.[9,14]

Antijamur

Konsensus merekomendasikan profilaksis antijamur pada pasien AML remisi dengan kemoterapi fase induksi, menggunakan strategi stratifikasi risiko untuk memilih antara agen anti-mold atau flukonazol.

Posakonazol menjadi agen anti-mold pilihan untuk induksi remisi AML/MDS. Sebaliknya, profilaksis antijamur tidak direkomendasikan rutin pada fase konsolidasi AML.

Untuk profilaksis pasca HSCT autologus, flukonazol adalah pilihan, sementara vorikonazol direkomendasikan sebagai agen anti-mold pilihan pasca HSCT alogenik.[14]

Growth colony stimulating factor (G-CSF)

G-CSF dapat diberikan sebagai profilaksis bila kemungkinan risiko >20%. Untuk pasien dengan risiko sedang (10-20%) maka harus dipertimbangkan usia dan komorbiditas. G-CSF dapat diberikan 5 ug/kg/hari secara subkutan selama 24-72 jam setelah hari terakhir kemoterapi sampai sekitar 10 hari.[10]

Tata Laksana Febrile Neutropenia pada Pasien Risiko Rendah

Pasien febrile neutropenia pasca kemoterapi dikatakan memiliki risiko komplikasi rendah bila skor MASCC ≥ 21, kondisi hemodinamik pasien stabil, tidak mengalami leukemia akut atau kegagalan fungsi organ, tidak menderita pneumonia, pembengkakan pada jalur intravena, serta tidak memiliki infeksi pada jaringan lunak.

Pada pasien ini, antibiotik dapat diberikan secara oral. Namun, bila sebelumnya pasien mendapatkan antibiotik intravena, maka dapat diganti menjadi antibiotik oral setelah 48 jam bebas demam.

Pemberian antibiotik quinolone tunggal (moxifloxacin) dilaporkan tidak inferior dibandingkan pemberian antibiotik kombinasi (quinolone dengan amoksisilin serta asam klavulanat). Namun, antibiotik kombinasi saat ini lebih banyak dipilih karena semakin banyaknya infeksi bakteri gram positif pada pasien febrile neutropenia.

Antibiotik quinolone oral tidak dapat diberikan untuk pasien febrile neutropenia yang mendapatkan antibiotik quinolone sebagai profilaksis.

Pasien febrile neutropenia dengan risiko rendah dapat keluar rumah sakit lebih awal bila kondisi stabil, gejala klinis membaik, dan tidak demam minimal 24 jam saat dirawat di Rumah Sakit. Pemulangan pasien lebih awal dapat mengurangi biaya yang dikeluarkan pasien serta menurunkan risiko infeksi nosokomial.[11,12]

Tata Laksana Febrile Neutropenia pada Pasien dengan Risiko Tinggi

Pasien febrile neutropenia pasca kemoterapi dikatakan memiliki risiko komplikasi tinggi bila skor MASCC < 21 maka harus dirawat inap di Rumah Sakit, diberikan injeksi antibiotik spektrum luas secara intravena, serta dimonitor secara intensif karena risiko terjadinya sepsis sangat tinggi.[12]

Resusitasi dan Disposisi Pasien Febrile Neutropenia

Pada pasien risiko tinggi, lakukan identifikasi sumber infeksi. Apabila sumber infeksi berasal dari tempat insersi jarum infus, maka IV line harus dilepaskan sementara. Apabila terdapat abses, maka dapat dilakukan tindakan pembedahan. Perawatan pasien sebaiknya dilakukan di ruangan yang terpisah dengan pasien lain, misalnya di ICU.

Pemilihan Antibiotik

Terapi antibiotik empiris dapat diberikan secara monoterapi (seperti ceftazidime, cefepime, imipenem, meropenem, atau piperacillin-tazobaktam) maupun kombinasi antara golongan beta-laktam dan aminoglikosida. Pemilihan rejimen harus mencakup proteksi terhadap Pseudomonas. Untuk monoterapi, gunakan satu jenis beta-laktam spektrum luas yang efektif terhadap Pseudomonas aeruginosa sesuai pedoman.[10]

Pemberian terapi spesifik bisa diberikan bila diketahui pathogen dan sumber infeksinya, diantaranya:

• Penggunaan jalur kateter intravena sentral: pasien febrile neutropenia yang menggunakan jalur kateter intravena sentral harus dilakukan kultur darah dari kateter tersebut dan darah tepi untuk mengetahui differential time to positivity (DTTP), bila DTTP +/- 2 jam maka dicurigai bakteremia spesifik akibat pemasangan kateter. Antibiotik yang dapat digunakan adalah vankomisin.
  

  Pada pasien yang dicurigai sumber infeksi berasal dari pemasangan jalur IV dan pasien dalam kondisi stabil maka kateter IV tidak perlu dicabut tanpa adanya bukti hasil pemeriksaan mikrobiologi.[13]
  

  Kateter IV dapat dipertimbangkan untuk dicabut bila terdapat pocket infection, tunnel infection, bakteremia persisten walaupun sudah diberikan terapi yang adekuat, infeksi mycobacterium atypical, dan infeksi jamur candida

• Pneumonia: Apabila pasien terdiagnosa pneumonia, maka antibiotik yang diberikan harus mencakup organisme atipikal seperti Legionella dan Mycoplasma, yaitu dengan cara menambahkan makrolida atau fluoroquinolone dengan antibiotik beta laktam.
  

  Pada pasien risiko tinggi dengan neutropenia berat dan gambaran infiltrasi paru pada foto rontgen, maka direkomendasikan untuk diberikan antifungal seperti vorikonazol atau liposomal amfoterisin B

• Selulitis: Pasien febrile neutropenia dengan selulitis dapat diberikan antibiotik vankomisin. Alternatif lain adalah linezolid dan daptomycin
• Sepsis: Bila terdapat sepsis yang disebabkan oleh infeksi saluran pencernaan, maka antibiotik metronidazole dapat ditambahkan. Kecuali bila pasien sudah mendapatkan piperasilin-tazobaktam atau karbapenem
• Kandidiasis: Terapi lini pertama dari kandidiasis adalah liposomal amfoterisin B dan ekinokandin seperti caspofungin. Pemberian antifungal harus diberikan sampai neutropenia membaik, atau setidaknya sekitar 14 hari
• Diare: Bila pasien diare maka harus dipertimbangkan adanya infeksi Clostridium difficile, dapat diberikan vankomisin oral atau metronidazole.
• Lesi vesikuler: Pasien febrile neutropenia dengan lesi vesikuler dapat diberikan acyclovir. Bila kecurigaan mengarah ke infeksi cytomegalovirus, maka terapi yang diberikan adalah Gancyclovir.

Pada pasien neutropenia febris, terapi antibiotik empiris harus dilanjutkan jika demam menetap setelah 48 jam meski kondisi stabil, namun diganti ke spektrum yang lebih luas atau disesuaikan kultur jika pasien tidak stabil. Penghentian atau de-eskalasi ABO dapat dilakukan bila pasien afebris selama >48 jam kultur darah negatif, dan hitung neutrofil < 0,5x10^9/L.[14]

Jika neutropenia teratasi, ABO empiris dihentikan jika tidak ada dokumentasi infeksi, namun dipertahankan bila ada. Sebaliknya, pada neutropenia persisten, ABO empiris dilanjutkan jika pasien tetap febris, namun dapat dihentikan setelah empat hari jika tidak ada bukti infeksi dan tanda vital normal.[14]

Penggunaan antijamur

Konsensus terbaru tidak merekomendasikan terapi antijamur empiris rutin untuk demam persisten atau rekuren setelah 4–7 hari terapi antibiotik, melainkan dengan strategi pre-emptif yang dipandu oleh serum galaktomanan dan CT scan toraks, menggunakan Amfoterisin B liposomal, Caspofungin, atau Vorikonazol.[14]

Terapi antijamur dapat dihentikan setelah neutrofil pulih, selama tidak ada dokumentasi infeksi jamur invasif (IFD). Namun, jika IFD terdiagnosis, durasi terapi antijamur harus ditentukan kasus per kasus, mempertimbangkan jenis penyakit jamur, status imun pasien, dan respons pengobatan.[14]

Penggunaan G-CSF

Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) dapat diberikan sebagai profilaksis febrile neutropenia apabila risiko pasien ≥ 20%. Dosis yang dapat digunakan adalah 5 mcg/kgBB/haru secara subkutan 24-72 jam setelah regimen kemoterapi terakhir hingga angka hitung neutrofil membaik atau stabil.[10]

Kesimpulan

Febrile neutropenia merupakan salah satu komplikasi pemberian kemoterapi pada pasien kanker yang ditandai dengan peningkatan suhu tubuh serta penurunan jumlah hitung neutrofil.

Febrile neutropenia berhubungan dengan risiko infeksi yang cepat sehingga dibutuhkan penanganan segera. Profilaksis berupa antibiotik (levofloxacin atau ciprofloxacin) dan Growth colony stimulating factor (G-CSF) dapat diberikan pada pasien dengan risiko tinggi. Pemberian terapi antibiotik disesuaikan dengan derajat risiko komplikasi pasien.

Tata laksana antibiotik disesuaikan dengan derajat risiko komplikasi (dinilai dengan skor MASCC). Pasien dengan risiko rendah dapat diobati dengan antibiotik oral (moxifloxacin atau kombinasi amoksisilin klavulanat), sementara pasien risiko tinggi wajib dirawat inap dan diberikan antibiotik spektrum luas secara intravena dengan pemantauan ketat.

 

 

Direvisi oleh: dr. Eurena Maulidya Putri