Sindrom ovarium polikistik atau PCOS (polycystic ovarian syndrome) ditandai dengan kadar androgen yang meningkat, menstruasi yang tidak teratur, dan/atau kista kecil pada salah satu atau kedua ovarium. Kelainan ini dapat bersifat morfologis (ovarium polikistik) atau secara dominan biokimia (hiperandrogenemia).[2,5]

Hubungan Resistensi Insulin dan Sindrom Ovarium Polikistik

Walaupun etiologi genetik PCOS masih belum diketahui, tetapi riwayat keluarga PCOS relatif umum ditemukan. Sedangkan faktor lingkungan dapat disebabkan infeksi, toksn, serta diet dan aktivitas fisik yang tidak baik sehingga terjadi obesitas. Fungsi reproduksi dan metabolisme PCOS kadang reversibel dengan perubahan gaya hidup seperti penurunan berat badan dan olahraga.[1]

Patofisiologi PCOS meliputi defek mayor aksis hipotalamus-hipofisis, sekresi dan kerja insulin, serta fungsi ovarium. Penyebab PCOS tidak diketahui, tetapi PCOS dapat dikaitkan dengan resistensi insulin dan obesitas. Hal ini diduga terkait dengan fungsi insulin yang membantu mengatur fungsi ovarium, di mana ovarium merespon kelebihan insulin dengan memproduksi androgen yang menyebabkan anovulasi.[5]

Manifestasi Sindrom Ovarium Polikistik

Pematangan ovum yang berhenti selama fase folikuler adalah karakteristik kelainan ovarium. Manifestasi klinis dari PCOS adalah kadar luteinizing hormone (LH) dan gonadotropin release hormone (GnRH) yang meningkat, tetapi kadar follicle stimulating hormone (FSH) tidak ada atau tidak berubah. Peningkatan GnRH akan menghasilkan lebih banyak androgen dan merangsang sel membran folikel ovarium.[1]

Kebanyakan wanita dengan PCOS memiliki masalah dengan ovulasi dan peningkatan kadar androgen, sehingga pasien sering memiliki keluhan hirsutisme, akne, dan alopecia. Prevalensi ovarium polikistik pada pasien PCOS melebihi 70%.[1]

Sekilas tentang Mekanisme Kerja Metformin

Metformin adalah derivat guanidin dari tanaman Galega officinalis yang telah digunakan >60 tahun untuk mengurangi glukosa dalam darah. Metformin dapat menurunkan kadar insulin plasma, C-peptida, dan proinsulin-like molecules. Metformin juga dapat meningkatkan pengikatan insulin dan pemanfaatan glukosa perifer, serta mengurangi pembentukan glukosa hepar.[4]

Mekanisme kerja metformin dengan cara menghambat produksi glukosa hepatik, menurunkan sintesis lipid, meningkatkan oksidasi asam lemak, dan menghambat glukoneogenesis yang mengakibatkan penurunan  insulin dan glukosa dalam sirkulasi.[6]

Mekanisme Metformin terhadap Ovarium

Metformin memberikan efek sistemik pada jaringan yang sensitif terhadap insulin, yaitu hati, otot rangka, jaringan adiposa, endotelium, dan ovarium. Obat ini dapat menormalkan ovarium, follicular, dan vaskularisasi korpus luteum. Penggunaan metformin berhubungan dengan meningkatnya siklus menstruasi, peningkatan ovulasi, dan penurunan kadar androgen dalam sirkulasi.[5,7]

Rasionalisasi penggunaan metformin pada PCOS adalah efek obat yang dapat meningkatkan pelepasan insulin dan menghambat kelebihan androgen melalui efek steroidogenic acute regulatory protein dan 17 alpha-hydroxylase. Metformin meningkatkan resistensi insulin dan  kompensasi insulin darah yang terkait dengan PCOS, dengan cara meningkatkan sex hormone-binding globulin (SHBG).[7]

Metformin juga menurunkan androgen dengan meningkatkan fungsi sel teka dan sel granulosa pada ovarium, sehingga dapat meningkatkan fertilitas. Metformin menghambat jalur 5 adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) serta neuropeptida-Y neurons di hipotalamus, yang dapat meningkatkan fertilitas dan menekan produksi PCOS.[8]

Hubungan Pemberian Metformin dengan Sindrom Ovarium Polikistik

Penggunaan obat sensitisasi insulin, seperti metformin, oleh penderita PCOS yang menjalani siklus induksi ovulasi dalam proses IVF telah dipelajari secara luas. Metformin diberikan untuk mengurangi hiperinsulinemia dan produksi androgen ovarium.[6]

Laporan pertama tentang penggunaan metformin dalam PCOS adalah tahun 1994. Pada studi awal, efek metformin pada sistem reproduksi terlihat menjanjikan, tetapi sebagian besar penelitian yang telah dilakukan saat itu bersifat observasional dengan ukuran sampel yang kecil.[9]

Berbagai penelitian menunjukkan pemberian metformin dengan dosis 1.500–2.550 mg/hari dapat membantu menstruasi menjadi teratur, sekaligus mengurangi resistensi insulin dan androgen serum.[10]

Uji Acak Metformin Vs Plasebo

Papunen et al melakukan penelitian uji coba acak multisenter, buta ganda, terkontrol plasebo terhadap 320 wanita penderita PCOS dan infertilitas anovulasi. Kelompok perlakuan (160 pasien) mendapatkan metformin. Dosis yang diberikan pada pasien dengan obesitas adalah 1.000 mg yang diberikan 2 kali/hari, sedangkan pada pasien tanpa obesitas diberikan 500 mg + 1.000 mg setiap hari.[11]

Penelitian ini menemukan bahwa pasien yang diberikan metformin disertai tambahan pengobatan fertilitas standar pada 3 bulan jika diperlukan, lebih tinggi memiliki angka kehamilan daripada plasebo (53,6% vs 40,4%) dan angka kelahiran hidup daripada plasebo (41,9% vs 28,8%). Penelitian menyimpulkan metformin dengan pengobatan infertilitas standar dapat meningkatkan kemungkinan kehamilan 1,6 kali (HR 1,6, 95% CI 1,13−2,27).[11]

Penggunaan metformin disarankan untuk  PCOS infertil untuk meningkatkan keteraturan menstruasi, bahkan pada pasien tanpa  diabetes  melitus atau intoleransi glukosa.[7]

Studi Meta Analisis Terapi Metformin Sebelum atau Selama IVF

Tso el al pada tahun 2020 melakukan analisis sistemik terhadap 13 uji klinis acak (1.132 pasien) yang mempelajari konsekuensi metformin dalam meningkatkan hasil teknik reproduksi yang dibantu, seperti sindrom hiperstimulasi ovarium, kehamilan, dan tingkat kelahiran hidup. Analisis membedakan protokol stimulasi ovarium yang digunakan selama IVF menjadi long GnRH‐agonist dan short GnRH‐antagonist.[6]

Hasil analisis menunjukkan bahwa efek metformin pada protokol long GnRH‐agonist tidak signifikan mempengaruhi tingkat kelahiran hidup, tetapi dapat meningkatkan angka kehamilan klinis dengan jenis protokol stimulasi ovarium daripada plasebo atau tanpa pengobatan. Namun, metformin pada protokol short GnRH‐antagonist dapat mengurangi angka kelahiran hidup dan tidak mempengaruhi kehamilan klinis secara signifikan.[6]

Kombinasi Metformin dan Antagonis GnRH

Penggunaan metformin dengan antagonis GnRH meningkatkan hasil stimulasi ovarium pada siklus IVF-ET (embrio transfer) pada pasien PCOS. Antagonis GnRH memiliki beberapa keuntungan dalam pengobatan PCOS. Hal ini karena mekanisme antagonis GnRH meningkatkan pengikatan kompetitif, sehingga meningkatkan modulasi untuk menekan hormon sesuai dosis.[12]

Selanjutnya antagonis akan menekan pelepasan gonadotropin dalam beberapa jam. Penggunaan antagonis ini dapat mencegah proses luteinisasi lebih awal dan melindungi oosit dari efek konsentrasi LH yang tinggi. Dibandingkan dengan siklus yang diobati dengan agonis, penggunaan antagonis memberikan keuntungan, yaitu meningkatkan keberhasilan kehamilan, menurunkan risiko keguguran, mengurangi jumlah gonadotropin yang diperlukan untuk stimulasi ovarium, dan menurunkan prevalensi OHSS (ovarian hyperstimulation syndrome).[12]

Penggunaan metformin dengan antagonis GnRH meningkatkan hasil stimulasi ovarium dalam siklus IVF-ET, serta dapat mengurangi dosis gonadotropin, serum E2 pada hari hCG, kejadian OHSS, dan jumlah yang dibatalkan siklus. Kondisi ini dikaitkan dengan peningkatan jumlah rata-rata oosit matang. Namun, diperlukan lebih banyak data tentang tingkat kehamilan dan efek yang berpotensi merugikan pada endometrium atau penanaman.[12]

Kombinasi Metformin dan Sitagliptin

Penelitian oleh Paredes-Palma et al mempelajari manfaat kombinasi obat sitagliptin dan metformin dalam pengobatan PCOS untuk memperbaiki frekuensi siklus menstruasi, hormonal, dan profil metabolik pada wanita obesitas dan non-obesitas. Desain penelitian adalah open-randomized controlled clinical trial terhadap wanita usia 18‒37 tahun dengan PCOS.[13]

Hasil penelitian menunjukkan sitagliptin atau metformin dapat meningkatkan fungsi menstruasi dan kadar progesteron pada wanita dengan PCOS. Sitagliptin kombinasi dengan metformin lebih efektif meningkatkan persentase ovulasi dan kadar progesteron. Penelitian ini tidak menilai manfaat sitagliptin dan metformin terhadap keberhasilan IVF.[13]

Kesimpulan

Metformin memiliki efek menguntungkan dalam pengobatan sindrom ovarium polikistik atau polycystic ovarian syndrome (PCOS). Metformin dapat membantu menurunkan berat badan dan memperbaiki siklus menstruasi, sekaligus memperbaiki kondisi hiperinsulinemia dan hiperandrogenemia yang berhubungan dengan infertilitas karena PCOS.

Pemberian dosis metformin 1.500–2.550 mg/hari terbukti dapat membantu menstruasi menjadi teratur, serta dapat mengurangi resistensi insulin dan androgen serum. Selain itu, penggunaan metformin oleh penderita PCOS yang menjalani program invitro fertilization (IVF) telah dipelajari secara luas, di mana salah satu penelitian menyimpulkan metformin dengan pengobatan infertilitas standar dapat meningkatkan kemungkinan kehamilan hingga 1,6 kali.