Intervensi untuk prediabetes dimulai dari perubahan gaya hidup hingga pemberian agen farmakologi seperti agonis reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RA) atau inhibitor alpha-glucosidase atau insulin sensitizer atau metformin. Namun, perlu tidaknya terapi farmakologi ini masih sering menjadi perdebatan, termasuk perlu tidaknya pemberian metformin. Artikel ini akan mengulas isu pro dan kontra penggunaan metformin pada prediabetes menurut bukti klinis dan posisi pedoman terkini.[5-11]

Bukti Klinis yang Mendukung Pemberian Metformin pada Pasien Prediabetes

Studi oleh Diabetes Prevention Program (DPP) menemukan bahwa insiden diabetes berkurang sebanyak 31% pada partisipan yang mendapat metformin (2x850 mg/hari), dalam durasi rata-rata follow-up hingga 2,8 tahun.[6]

Tinjauan sistematis dan meta-analisis terhadap tiga percobaan acak terkontrol (total peserta 2.486 orang) yang dilakukan oleh Muriel, et al. menunjukkan bahwa kombinasi perubahan gaya hidup dan metformin mampu mengurangi angka konversi prediabetes ke diabetes, dengan dua dosis alternatif yaitu 850 mg sebanyak 2 kali/hari dan 250 mg sebanyak 2–3 kali/hari sehari pada individu dengan ras yang berbeda. Number needed to treat adalah 7–14 untuk durasi terapi hingga 3 tahun.[1]

Penelitian acak terkontrol oleh Warrilow, et al. menunjukkan bahwa metformin mampu mengurangi insiden diabetes sebanyak 43% (RR 0,57; 95% CI 0,4–0,9). Studi kohort retrospektif terhadap rekam medis di Australia juga menunjukkan bahwa partisipan prediabetes yang mendapat metformin menunjukkan perbaikan HbA1c setelah terapi antara 6–12 bulan dan efek tersebut persisten hingga 24 bulan.[9,12]

Studi jangka panjang Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) pada 664 pasien prediabetes yang diamati hingga 11 tahun menemukan bahwa adherensi penggunaan metformin yang tinggi (>80%) berkaitan dengan risiko diabetes yang lebih rendah (p=0,04).[13]

Tidak ada laporan efek samping serius akibat penggunaan metformin untuk prediabetes pada berbagai studi di atas.[1,6,9,12,13]

Selain itu, studi telah mengonfirmasi adanya kenaikan risiko komplikasi mikrovaskuler maupun makrovaskuler pada pasien prediabetes sebagaimana yang terjadi pada diabetes. Oleh sebab itu, intervensi perlu dimulai sejak kondisi prediabetes.[14]

Faktor yang Mendukung Efektivitas Metformin pada Pasien Prediabetes

Studi DPP menunjukkan bahwa metformin lebih efektif pada pasien prediabetes dengan usia lebih muda (<44 tahun) dengan indeks massa tubuh lebih tinggi (>35 kg/m²). Analisis subgrup studi DPPOS menunjukkan bahwa efek metformin lebih signifikan pada wanita prediabetes yang mempunyai riwayat diabetes gestasional.[6,13]

Bukti yang Tidak Mendukung Pemberian Metformin pada Pasien Prediabetes

Ada sejumlah argumen yang tidak menyokong penggunaan metformin untuk kondisi prediabetes. Penelitian telah menunjukkan banyaknya pasien prediabetes yang tidak mengalami progresivitas ke diabetes, banyaknya pasien yang dapat kembali ke normal glucose regulation (NGR) tanpa obat, dan lebih unggulnya modifikasi gaya hidup.

Banyaknya Pasien Prediabetes yang Tidak Mengalami Progresivitas ke Diabetes

Sekitar ⅔ pasien prediabetes tidak mengalami progresivitas menjadi diabetes, bahkan setelah bertahun-tahun. Temuan ini direfleksikan dari hasil analisis grup plasebo di studi DPPOS, di mana 65% partisipan tidak mengalami diabetes dalam pengamatan hingga 5,7 tahun setelah studi tersebut berhenti.[11,15]

Pada studi Framingham Offspring, 69% kohort prediabetes tidak mengalami diabetes bahkan hingga 27–30 tahun kemudian. Swedish National Study on Aging yang telah melakukan pengamatan pada populasi berusia >60 tahun dengan prediabetes hingga 12 tahun juga menunjukkan hanya 13% yang mengalami diabetes.[16,17]

Banyaknya Pasien Prediabetes yang Kembali ke NGR Tanpa Obat

Sekitar ⅓ pasien prediabetes dapat kembali ke normal glucose regulation (NGR). Studi DREAM menunjukkan bahwa 30% peserta prediabetes dalam kohort plasebo kembali ke NGR dalam waktu 3 tahun masa pengamatan. Selain itu, dalam penelitian lain yang membandingkan rosiglitazone dan plasebo, 38% peserta dalam kohort plasebo kembali ke NGR dalam waktu 1,6 tahun setelah studi.[11,18,19]

Pada studi DPPOS, sekitar 24% individu prediabetes di kohort plasebo kembali ke NGR setelah 5,7 tahun. Studi di Korea juga menunjukkan 36% individu prediabetes kembali ke NGR dalam waktu 10 tahun. Demikian pula Swedish National Study on Aging yang menemukan bahwa 23% individu prediabetes kembali ke NGR.[15,17,20]

Studi Whitehall II Cohort menemukan bahwa 45% individu dengan Impaired Fasting Glucose (IFG), 37% individu dengan Impaired Glucose Tolerance (IGT), dan 17% individu dengan HbA1c 5,7–6,4% kembali ke NGR dalam waktu 5 tahun.[21]

Tinjauan sistematis Cochrane Database terhadap 47 studi prediabetes menunjukkan bahwa 33–59% pasien prediabetes kembali ke NGR dalam rentang waktu 1–5 tahun, dan 17–42% kembali ke NGR dalam rentang waktu 6-11 tahun tanpa pemberian obat apa pun.[22]

Lebih Unggulnya Modifikasi Gaya Hidup untuk Pasien Prediabetes

Tinjauan sistematis dan meta-analisis oleh Mousavi, et al. terhadap lima uji klinis acak menemukan bahwa modifikasi gaya hidup lebih unggul daripada terapi metformin untuk mengurangi insiden diabetes tipe 2 (RR 0,747; 95% CI 0,6–0,92; p=0,007).[10]

Modifikasi gaya hidup juga dapat mengurangi risiko kardiometabolik akibat kondisi lain selain diabetes, misalnya kondisi overweight dan obesitas. Karena itu, modifikasi gaya hidup masih ditekankan sebagai terapi lini pertama.[15,17,20]

Posisi Pedoman Ahli Endokrin-Metabolik tentang Prediabetes

Standards of Medical Care In Diabetes tahun 2021 yang dipublikasikan oleh American Diabetes Association merekomendasikan modifikasi gaya hidup yang intensif. Standar ini merekomendasikan pasien untuk mencapai penurunan berat badan hingga 7% dari berat badan semula, yakni dengan mengubah pola makan dan melakukan latihan fisik intensitas moderat minimal 150 menit/minggu.[23]

Metformin disarankan jika pasien prediabetes memiliki profil indeks massa tubuh ≥35 kg/m², umur <60 tahun, atau jenis kelamin wanita dengan riwayat diabetes gestasional. Pedoman nasional pencegahan diabetes mellitus tipe 2 oleh PERKENI (Perkumpulan Endokrinologi Indonesia) turut mengadopsi anjuran tersebut. Namun, PERKENI juga menambahkan alternatif metformin berupa acarbose sebagai bagian dari pencegahan farmakologi untuk pasien prediabetes yang membutuhkan.[23,24]

Kesimpulan

Pemberian metformin pada pasien-pasien prediabetes terbukti dapat mengurangi angka konversi menjadi diabetes dan secara tidak langsung turut menekan risiko komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular. Namun, pemberian metformin secara universal pada semua pasien prediabetes tanpa seleksi masih kurang dianjurkan, karena sebagian besar pasien prediabetes dilaporkan tidak mengalami progresivitas menjadi diabetes meskipun tidak menerima terapi farmakologi.

Modifikasi gaya hidup dilaporkan memberikan hasil yang lebih unggul daripada terapi metformin untuk mengurangi insiden diabetes. Oleh karena itu, saat ini modifikasi gaya hidup masih menjadi terapi lini pertama untuk pasien prediabetes. Intervensi gaya hidup ini harus dilakukan sejak prediabetes untuk mengurangi risiko progresivitas.

Pemberian metformin pada pasien prediabetes dapat dilakukan secara selektif. Saat ini, pedoman klinis menganjurkan pemberian metformin jika pasien prediabetes memiliki indeks massa tubuh ≥35 kg/m², umur <60 tahun, atau jenis kelamin wanita dengan riwayat diabetes gestasional.