Vitamin B12 atau kobalamin, merupakan vitamin larut air yang berasal dari asupan protein hewani terutama daging merah, produk susu, dan telur. Pada tingkat seluler, vitamin B12 merupakan kofaktor enzim yang penting dalam sintesis DNA, asam lemak, dan myelin.[1–3]

Pada individu sehat, vitamin B12 dari bahan makanan akan dilepaskan dengan bantuan pepsin dan asam lambung, kemudian berikatan dengan protein faktor-R yang disekresikan kelenjar air ludah. Di dalam duodenum, protein faktor-R akan dihidrolisis karena adanya media alkali dan protease pankreas, selanjutnya berikatan dengan intrinsic factor (IF) yang disekresi oleh sel parietal gaster.

Kompleks ikatan vitamin B12-IF ini sangat resisten terhadap degradasi proteolisis dan akan menempel dengan reseptor spesifiknya pada mukosa ileum terminal, tempat terjadinya absorpsi yang dimediasi oleh kalsium. Vitamin B12 intraseluler akan dilepaskan dalam sirkulasi setelah berikatan dengan protein pembawa transcobalamin-II (TC-II) dan selanjutnya disimpan dalam hepar sebagai tempat penyimpanan utama, sumsung tulang dan sel tubuh lainnya.[2,3]

Efek Defisiensi Vitamin B12

Individu dengan kadar vitamin B12 darah kurang dari 200 pg/ml dinyatakan mengalami defisiensi. Defisiensi vitamin B12 berhubungan dengan gangguan hematologi, seperti anemia megaloblastik dan pembentukan neutrofil hipersegmentasi.

Defisiensi vitamin B12 juga dapat menyebabkan gangguan neurologis yang bermanifestasi sebagai neuropati perifer, neuropati optik, serta gangguan neuropsikiatri seperti chronic fatigue syndrome, psikosis, gangguan mood, dan gejala depresi. Defisiensi vitamin B12 juga berhubungan dengan gangguan motilitas usus, gangguan sistem imun, dan rendahnya densitas mineral tulang.

Terdapat tiga etiologi primer defisiensi vitamin B12, yaitu insufisiensi asupan, penyakit autoimun, dan malabsorpsi akibat gangguan pada salah satu proses metabolisme vitamin B12.[1–4]

Hubungan Metformin dengan Defisiensi Vitamin B12

Proses vitamin B12 untuk mencapai sel target melibatkan bantuan asam lambung, enzim, serta berbagai protein dan reseptor. Dengan demikian, gangguan pada proses tersebut dapat menyebabkan gangguan absorpsi, misalnya pada terapi jangka panjang proton pump inhibitor (PPI).

Sementara itu, pada terapi metformin, terdapat beberapa mekanisme yang diduga menjadi penyebab defisiensi vitamin B12. Metformin dianggap dapat mengubah motilitas usus kecil sehingga memicu pertumbuhan berlebihan bakteri, mengubah kadar intrinsic factor (IF) yang mengganggu proses absorpsi, serta menghambat kerja kalsium yang berperan dalam absorpsi kompleks vitamin B12-IF di ileum terminal.[4,5,11]

Bukti Ilmiah Pengaruh Dosis Metformin terhadap Defisiensi Vitamin B12

Sebuah studi potong lintang yang melibatkan 1.111 pasien diabetes mellitus tipe 2 yang mengonsumsi metformin setidaknya selama 6 bulan. Setelah penyesuaian dengan perancu, ditemukan bahwa peningkatan 1 mg metformin per hari berhubungan dengan penurunan kadar vitamin B12 sebesar 0,142 pg/mL (p<0,001).

Apabila dibandingkan dengan dosis harian kurang dari 1000 mg, maka adjusted odds ratio (OR) dosis metformin 1500–2000 mg adalah 3,34 dan dosis >2000 mg memiliki OR 8,67. Tingkat defisiensi vitamin B12 dilaporkan lebih sedikit pada pasien yang mengonsumsi multivitamin. Berdasarkan hasil studi ini, dapat disimpulkan bahwa dosis metformin ≥1500 mg/hari meningkatkan risiko defisiensi vitamin B12 dan konsumsi multivitamin dapat memberikan efek proteksi.[6]

Hal serupa juga ditemukan dalam sebuah kohort terdahulu oleh Aroda et al. Kohort ini menemukan adanya defisiensi vitamin B12 pada konsumsi metformin 850 mg 2 kali per hari selama 5 tahun. Selain itu, pasien yang mendapat metformin dan mengalami defisiensi vitamin B12 dilaporkan lebih berisiko mengalami neuropati.[7]

Bukti Ilmiah Pengaruh Durasi Terapi Metformin terhadap Defisiensi Vitamin B12

Studi potong lintang pada 90 subjek yang mendapatkan metformin melaporkan bahwa terdapat 28 subjek (31,2%) mengalami defisiensi vitamin B12, 6 subjek (6,7%) defisiensi borderline, dan 56 subjek (62,2%) memiliki kadar vitamin B12 normal.

Dengan menggunakan analisis korelasi Pearson, ditemukan bahwa kadar vitamin B12 serum berkorelasi negatif kuat dengan durasi penggunaan metformin. Pasien dengan kadar vitamin B12 subnormal (defisiensi dan borderline) mendapatkan terapi dengan durasi lebih lama (8,5 vs 5,0 tahun, p=0,006). Studi lebih lanjut masih dibutuhkan karena jumlah sampel yang diikutsertakan tergolong sedikit.[8]

Manfaat Suplementasi Vitamin B12 pada Pasien yang Mengonsumsi Metformin

Didangelos et al. melakukan studi uji klinis terkontrol, penyamaran ganda pada sebuah klinik diabetes di Thessaloniki, Yunani pada tahun 2018 hingga 2020. Pada studi, sebanyak 90 pasien diabetes mellitus tipe 2 yang telah mendapatkan metformin selama lebih dari 4 tahun serta mengalami neuropati perifer dan autonom, dipilih secara acak untuk ikut dalam kelompok perlakuan.

Studi ini memberikan suplementasi metilkobalamin 1000 μg/hari untuk 44 pasien, sedangkan 46 pasien kelompok kontrol mendapatkan plasebo setiap hari selama 12 bulan. Pada studi dilakukan pengukuran sural nerve conduction velocity (SNCV), sural nerve action potential (SNAP), vibration perception threshold (VPT), cardiovascular autonomic reflex tests (CARTs), mean circular resultant (MCR), valsalva test, postural index, serta orthostatic hypotension.

Fungsi sudomotor diperiksa dengan menggunakan SUDOSCAN, yang akan mengukur konduksi elektrokimia kulit tangan dan kaki. Selain itu, digunakan pula Michigan Neuropathy Screening Instrument Questionnaire and Examination (MNSIQ dan MNSIE) serta kuesioner untuk evaluasi kualitas hidup dan kadar nyeri.[9]

Hasil studi menemukan bahwa kadar vitamin B12 serum kelompok perlakuan meningkat dari 232,0 ± 71,8 menjadi 776,7 ± 242,3 pmol/L pada saat pemantauan, tetapi tidak pada kelompok placebo. Kelompok perlakuan juga menunjukkan perbaikan bermakna apabila dibandingkan dengan baseline saat dilakukan pemeriksaan MNSIQ, kualitas hidup, SNAP, SNVC, VPT (p=0,007), skala nyeri, dan ESCF.

Neuropati diabetik merupakan komplikasi diabetes mellitus tipe 2 yang sering ditemukan, dan defisiensi vitamin B12 dapat memperberat kondisi ini. Penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian suplementasi metilkobalamin 1000 μg/hari selama 12 bulan setiap hari dapat memperbaiki parameter neurologi pasien diabetes mellitus tipe 2 dengan neuropati diabetik.[9]

Rekomendasi Klinis Terkait Defisiensi Vitamin B12 pada Pasien Diabetes

Menurut The American Diabetes Association (ADA), American Association of Clinical Endocrinologist dan American Clinical Endocrinologist, pasien diabetes mellitus tipe 2 yang mendapatkan terapi metformin dalam jangka waktu yang lama akan berisiko mengalami defisiensi vitamin B12.

Pemeriksaan kadar vitamin B12 secara berkala sangat dianjurkan, terutama pada pasien yang mengalami anemia dan neuropati perifer. Meski demikian, anjuran terkait seberapa sering evaluasi kadar vitamin B12 harus dilakukan masih memerlukan studi lebih lanjut.[9,10,12,13]

Kesimpulan

Metformin merupakan obat lini pertama yang banyak digunakan dalam manajemen pasien diabetes mellitus tipe 2. Bukti ilmiah yang ada menunjukkan bahwa terapi metformin dalam jangka waktu lebih dari 6 bulan dan dalam dosis ≥1500 mg/hari akan meningkatkan risiko defisiensi vitamin B12. Oleh karenanya, skrining pemeriksaan kadar vitamin B12 secara periodik, terutama pada mereka yang mengalami gejala klinis defisiensi, dianjurkan bagi pasien yang mengonsumsi metformin dalam waktu lama.

Hingga kini, belum terdapat rekomendasi mengenai pencegahan, namun terdapat bukti ilmiah yang mengindikasikan bahwa suplementasi vitamin B12 bermanfaat dalam mengurangi gejala neuropati perifer pada pasien yang mengonsumsi metformin. Edukasi perlu dilakukan terkait konsumsi bahan makanan dengan kadar vitamin B12 yang tinggi, serta pemantauan mandiri gejala defisiensi vitamin B12.

 

 

Direvisi oleh: dr. Felicia Sutarli