Latar Belakang: Orforglipron adalah agonis reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1) oral molekul kecil non-peptida, yang sedang diselidiki sebagai pengobatan untuk obesitas.

Metode: Uji klinis fase 3, multinasional, acak, tersamar ganda ini menyelidiki keamanan dan efikasi orforglipron yang diberikan sekali sehari dengan dosis 6 mg, 12 mg, atau 36 mg, dibandingkan dengan plasebo (rasio 3:3:3:4).

Intervensi obat diberikan sebagai tambahan untuk diet sehat dan aktivitas fisik selama 72 minggu pada pasien yang menderita obesitas tanpa diabetes melitus. Luaran primer penelitian ini adalah persentase perubahan berat badan dari baseline hingga minggu ke-72, dievaluasi menurut treatment-regimen estimation in the intention-to-treat population.

Hasil: Sejumlah 3127 pasien menjalani pengacakan. Perubahan rata-rata persentase berat badan dari baseline hingga minggu ke-72 sebesar -7,5% pada dosis 6 mg orfoglipron; -8,4% pada dosis 12 mg orfoglipron; dan -11,2% pada dosis 36 mg orfoglipron jika dibandingkan dengan plasebo.

Pada kelompok dosis tertinggi orfoglipron (36 mg), sebanyak 54,6% pasien mengalami penurunan berat badan 10% atau lebih. Sebanyak 35% pasien mengalami penurunan 15% atau lebih, dan 18,4% mengalami penurunan 20% atau lebih. Selain itu, lingkar pinggang, tekanan darah sistolik, kadar trigliserida, dan kadar kolesterol non-HDL menunjukkan perbaikan signifikan pada kelompok pengobatan orforglipron.

Efek samping yang paling umum dengan orforglipron adalah efek gastrointestinal, yang sebagian besar bersifat ringan hingga sedang. Penghentian pengobatan karena efek samping terjadi pada 5,3-10,3% pasien di kelompok orforglipron, dibandingkan dengan 2,7% pada kelompok plasebo.

Kesimpulan: Pada orang dewasa dengan obesitas, pengobatan selama 72 minggu dengan orforglipron menghasilkan penurunan berat badan yang jauh lebih besar dibandingkan dengan plasebo. Profil efek samping yang diamati konsisten dengan agonis reseptor GLP-1 lainnya.

Ulasan Alomedika

Obesitas merupakan masalah kesehatan global dan memerlukan strategi pengobatan yang efektif dan berkelanjutan. Obat-obatan yang menargetkan sistem hormon pengatur nafsu makan, khususnya GLP-1, telah terbukti berhasil menurunkan berat badan.

Penelitian ini dilakukan karena adanya kebutuhan akan alternatif oral yang lebih mudah digunakan daripada formulasi GLP-1 injeksi yang dominan di pasaran. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki orforglipron, yaitu agonis reseptor GLP-1 oral molekul kecil non-peptida yang baru, untuk menilai keamanan dan efikasinya dalam mencapai penurunan berat badan signifikan pada orang dewasa yang menderita obesitas tanpa diabetes.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini merupakan uji klinis fase 3 multinasional, acak, tersamar, dan terkontrol plasebo. Lokasi percobaan tersebar pada 137 tempat di sembilan negara. Uji coba ini mendapatkan sponsor dari Eli Lilly, namun para investigator dan penulis bekerja dengan confidentiality agreement terhadap sponsor.

Partisipan:

Kriteria inklusi meliputi pasien dewasa (18 tahun ke atas), dengan indeks massa tubuh (IMT) antara 29-30 kg/m², dan mempunyai salah satu dari obesity-related complication seperti hipertensi, dislipidemia, penyakit kardiovaskuler, obstructive sleep apnea, dan riwayat sedikitnya satu upaya atau laporan gagal diet dalam penurunan berat badan.

Kriteria eksklusi mencakup diagnosis diabetes, perubahan berat badan (apakah naik atau turun) >5 kg dalam waktu 90 hari sebelum proses perekrutan. Pasien prediabetes masih masuk dalam kriteria inklusi.

Intervensi dan Pengukuran Luaran:

Partisipan yang memenuhi syarat dialokasikan secara acak dengan rasio 3:3:3:4 untuk mendapat orfoglipron oral sekali sehari dengan tiga macam dosis (6 mg, 12 mg, 36 mg) atau placebo. Semua pasien mendapat pelatihan modifikasi gaya hidup yang berfokus pada diet seimbang plus aktivitas fisik. Luaran primer penelitian ini adalah persentase perubahan berat badan dari baseline hingga minggu ke-72.

Ukuran sampel sebanyak 3042 pasien diestimasi dapat menyediakan 90% kekuatan statistik untuk memperlihatkan superioritas orfoglipron terhadap plasebo dengan two-sided type 1 error rate 0,05. Analisis statistik untuk treatment-regimen estimate dilakukan menurut analysis-of-covariance model  untuk luaran kontinu, dan logistic regression untuk luaran biner.

Ulasan Hasil Penelitian

Studi ini menunjukkan bahwa pemberian orforglipron mencapai penurunan berat badan yang konsisten dan signifikan dengan dampak dose-dependent dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke-72. Penurunan berat badan rata-rata dengan urutan terkecil sampai terbesar ialah -7,5% untuk dosis 6 mg, -8,4% untuk dosis 12 mg, dan -11,2% untuk dosis 36 mg.

Orforglipron juga secara signifikan memperbaiki beberapa faktor risiko kardiometabolik, termasuk lingkar pinggang, tekanan darah sistolik, dan profil lipid. Jika dibandingkan secara tidak langsung dengan hasil studi GLP-1 RA lain, penurunan berat badan -11,2% dengan orforglipron 36 mg masih kurang jika dibandingkan semaglutide injeksi (15%) atau tirzepatide (>20%). Namun, penurunan berat badan ≥10% sudah melebihi ambang batas untuk manfaat kardiometabolik.

Hasil laporan menunjukkan bahwa efek samping terbanyak ialah efek gastrointestinal berupa mual, muntah, dan diare dalam intensitas ringan-sedang. Meski demikian, sekitar 3,5-7% dari efek samping gastrointestinal dapat menyebabkan penghentian pengobatan pada pasien kelompok intervensi (khususnya kelompok dosis tertinggi). Hal tersebut serupa dengan hasil evaluasi keamanan pada penelitian obat golongan GLP-1RA lain.

Efek samping serius terjadi pada 3,8-5,5% pasien di kelompok orfoglipron (vs 4,9% plasebo) dengan laporan tiga kematian (1 di dosis 6 mg orfoglipron, 1 di dosis 12 mg, dan 1 kematian di kelompok plasebo). Ada lima kejadian pankreatitis ringan. Tidak ditemukan laporan medullary thyroid cancer.

Kelebihan Penelitian

Ada beberapa pojn utama yang menyokong kelebihan studi ini. Pertama, desain studi yang baik (acak, tersamar ganda, multinasional). Kedua, penggunaan bentuk obat yang inovatif, yaitu berupa molekul kecil non-peptida oral, yang berbeda dari agonis GLP-1 oral lain (semaglutide).

Selain itu, studi ini juga mengukur dampak dari beberapa dosis yang berbeda, sehingga dapat memberikan informasi hubungan dosis-respon terhadap pengujian luaran, termasuk aspek keamanan obat yang diuji. Pengujian luaran sekunder juga mencakup luaran metabolik penting lain, seperti tekanan darah sistolik, lingkar pinggang, dan profil lipid.

Limitasi Penelitian

Durasi studi ini relatif singkat. Meskipun studi ini berjalan selama 72 minggu (sekitar 1,4 tahun), ini masih dianggap sebagai jangka pendek dalam konteks pengobatan obesitas, yang merupakan kondisi kronis. Studi ini pun belum dapat menjawab mengenai kondisi pemeliharaan berat badan setelah pengobatan dihentikan.

Selain itu, ada keterbatasan populasi studi. Studi ini mengeksklusi pasien dengan diabetes mellitus, cutoff criteria IMT yang digunakan juga lebih berdasar ke populasi kulit putih dengan batasan 27-30 kg/m² saja.  Padahal, banyak individu dengan obesitas juga menderita diabetes. Oleh karena itu, hasil studi ini belum bisa digeneralisasi secara langsung untuk populasi pasien obesitas dengan diabetes atau pasien dengan IMT di luar kriteria yang digunakan pada studi.

Lebih lanjut, studi ini lebih berfokus pada penurunan berat badan. Meskipun ada perbaikan pada faktor risiko kardiometabolik sekunder, desain studi ini belum memadai untuk mengukur secara definitif penurunan kejadian kardiovaskular mayor seperti infark miokard atau stroke.

Studi ini juga hanya membandingkan orforglipron dengan plasebo. Hal ini berarti bahwa studi ini tidak dapat menyimpulkan apakah orforglipron lebih unggul atau sama efektif, atau kurang efektif dibandingkan dengan agonis GLP-1 oral yang sudah disetujui dan umum digunakan, seperti semaglutide.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Temuan penelitian ini menunjukkan bahwa orforglipron, agonis reseptor GLP-1 oral non-peptida, secara signifikan menurunkan berat badan dan memperbaiki faktor risiko kardiometabolik pada pasien obesitas tanpa diabetes, dengan efek samping yang umumnya ringan hingga sedang. Makna klinisnya penting karena menawarkan alternatif terapi oral yang lebih praktis dibandingkan agonis GLP-1 injeksi.

Di Indonesia, di mana prevalensi obesitas terus meningkat dan akses terhadap terapi injeksi masih sulit, orforglipron dapat menjadi opsi terapi baru yang efektif dan mudah digunakan dalam upaya pengendalian obesitas. Meski demikian, penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk memastikan efikasi dan keamanan jangka panjang obat ini, terutama pada populasi Asia, termasuk Indonesia.