Metode: Penelitian berupa uji coba terkontrol secara acak, label terbuka, pragmatis, dan adaptif. Peneliti menambahkan oseltamivir ke pengobatan rutin pasien berusia 1 tahun ke atas dengan penyakit serupa influenza yang datang ke fasyankes primer. Luaran klinis utama adalah waktu pemulihan, yaitu pasien kembali ke aktivitas biasa, dengan demam, nyeri kepala, mialgia minor, atau tidak ada keluhan. Uji coba dirancang untuk menilai manfaat oseltamivir secara keseluruhan, dan pada 36 subgrup berdasarkan usia, komorbid, durasi keluhan sebelumnya, dan tingkat keparahan keluhan, dengan menggunakan analisis model Bayesian Piecewise exponential.  Uji coba ini teregistrasi ISRCTN dengan nomor ISRCTN 27908921.

Temuan: Dalam waktu 15 Januari 2016 − 12 April 2018, peneliti merekrut 3266 partisipan di 15 negara Eropa, selama tiga musim influenza musiman. Partisipan yang mendapatkan perawatan rutin dan oseltamivir sebanyak 1629 orang dan yang mendapatkan perawatan rutin saja sebanyak 1537 orang, dengan memastikan hasil lurana utama pada 1533 (94%) dan 1526 (83%) orang. Partisipan yang terkonfirmasi PCR infeksi influenza sebanyak 1690 (52%) dari 3059 orang.

Waktu pemulihan ditemukan lebih singkat pada pasien yang secara acak diberikan oseltamivir (hazard ratio/HR 1,29, 95% Bayesian credible interval/BCrI 1,20-1,39), secara keseluruhan, serta pada 30 dari 36 subgrup dengan HR diperkirakan 1,13−1,72.

Perkiraan manfaat rerata dari oseltamivir adalah 1,02 hari (95% BCrI 0,74-1,31) secara keseluruhan; serta pada subgroup yang telah ditentukan sebelumnya dengan range dari 0,70 (95% BCrI 0,3-1,20) pada pasien berusia <12 tahun, gejala tidak berat, tidak ada komorbiditas, dan durasi gejala sebelumnya lebih pendek; hingga 3,20 (95% BCrI 1,0-5,50) pada pasien berusia >65 tahun, gejala lebih berat,  memiliki komorbiditas, dan durasi gejala sebelumnya lebih lama.

Terkait efek samping, peningkatan mual atau muntah diamati pada grup oseltamivir.

Interpretasi: Pasien penyakit serupa influenza yang diobati dengan oseltamivir mengalami kesembuhan yang lebih cepat 1 hari daripada pasien yang hanya mendapatkan perawatan rutin. Pasien lansia, gejala berat, memiliki komorbiditas, dan durasi gejala sebelumnya lebih lama akan lebih cepat sembuh 2−3 hari.

Ulasan Alomedika

Obat antivirus, seperti oseltamivir, belum umum digunakan pada fasyankes primer. CDC merekomendasikan pengobatan antivirus diberikan pada pasien influenza yang memiliki gejala klinis berat. Obat antivirus tidak rutin diberikan karena terkait biaya dan risiko efek samping, seperti nausea dan vomitus.[1,2]

Namun, sampai saat ini belum diketahui manfaat pemberian antivirus terhadap produktivitas dan kualitas hidup pasien, serta pencarian perawatan. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah penambahan obat antivirus pada pasien dengan penyakit serupa influenza efektif dalam mempercepat waktu penyembuhan.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan uji coba acak terkontrol dengan pengambilan data dari beberapa negara di Eropa. Kriteria inklusi dan eksklusi partisipan jelas disebutkan.

Kriteria inklusi penelitian ini adalah pasien yang datang dengan penyakit serupa influenza, yaitu terdapat keluhan demam yang disertai dengan salah satu gejala pernapasan (batuk, nyeri tenggorok, pilek), dan salah satu gejala sistemik (nyeri kepala, nyeri otot, berkeringat, menggigil, kelelahan). Durasi gejala tersebut dalam waktu <72 jam dan dialami selama epidemi influenza musiman. Pasien minimal berusia 1 tahun, serta bersedia memenuhi kebutuhan penelitian dan mendapatkan obat antivirus.

Kriteria eksklusi penelitian ini adalah pasien dengan alergi oseltamivir, gagal ginjal kronik, gangguan liver berat, imunitas terganggu (penggunaan steroid jangka panjang, kemoterapi, dan gangguan imunitas), perkiraan harapan hidup kurang dari 6 bulan, serta wanita hamil dan menyusui. Selain itu, tidak diikutsertakan pasien yang membutuhkan segera terapi antivirus, vaksin hidup 7 hari kedepan, atau masuk rawat inap, termasuk pasien yang dijadwalkan untuk operasi elektif atau prosedur lain yang menggunakan anestesi umum selama 2 minggu ke depan.  Pasien yang tidak dapat dilakukan pengecekan dalam waktu 72 jam setelah onset keluhan juga dikeluarkan.

Uji acak dilakukan dengan block randomization yang distratifikasi berdasarkan usia. Penelitian ini merupakan studi label terbuka sehingga tidak menggunakan placebo dan tidak dilakukan masking pada pemberian obat. Pada grup oseltamivir diberikan perawatan biasa dan oseltamivir dengan dosis  75 mg peroral untuk pasien dewasa dan anak >40 kg. Oseltamivir untuk anak <13 tahun diberikan peroral suspensi dengan dosis berdasarkan berat badan, yaitu 30 mg untuk berat 10−15 kg, 45 mg untuk 15−23 kg, dan 60 mg untuk 23−40 kg. Obat diberikan 2 kali sehari, selama 5 hari.

Luaran klinis primer yang diteliti adalah lama penyembuhan yang dilaporkan pasien, yaitu pasien kembali menjalani aktivitas rutin, baik dengan keluhan demam dan nyeri kepala yang hilang atau hanya berkurang.

Luaran klinis sekunder meliputi efektivitas biaya pemberian pemberian antivirus pada perawatan rutin, waktu pengurangan keluhan, manajemen mandiri terhadap gejala; serta  insidensi rawat inap, komplikasi, kunjungan ulang ke fasyankes, keluhan yang memberat, keluhan baru yang muncul, penggunaan obat tambahan termasuk antibiotik, dan transmisi infeksi di rumah tangga. Selain itu, penelitian ini juga menilai efek samping dari penggunaan oseltamivir, seperti mual dan muntah.

Penelitian ini menggunakan analisis intention to treat sehingga semua partisipan yang telah dirandomisasi diikutsertakan dalam analisis, tanpa melihat apakah partisipan mengonsumsi atau tidak obat yang diujikan.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian menunjukkan beberapa poin berikut:

• Perkiraan keuntungan penggunaan oseltamivir secara keseluruhan adalah 1,02 hari lebih cepat pulih
• Secara umum, pasien dapat kembali ke aktivitas rutin dengan keluhan minimal setelah 6,5 hari, dan 1 hari lebih awal dengan penggunaan tambahan oseltamivir
• Pada subgrup pasien usia <12 tahun, tanpa komorbid, gejala ringan, dan durasi gejala 48 jam, keuntungan penggunaan oseltamivir hanya 0,7 hari lebih cepat pulih
• Sedangkan pada subgrup pasien lansia >65 tahun, memiliki komorbid, gejala lebih berat, dan durasi gejala >48 jam, manfaat penggunaan oseltamivir lebih tinggi, yaitu 2,3‒3,2 hari lebih cepat pulih
• Oseltamivir lebih bermanfaat pada pasien lansia, memiliki komorbid, gejala lebih berat, dan keluhan sudah dialami lebih dari 48 jam

Pada penelitian ini tidak didapatkan adanya perbedaan yang signifikan antara kunjungan ulang, rawat inap, atau efek samping yang serius antara kedua grup. Namun, didapatkan peningkatan insidensi keluhan mual dan muntah pada grup oseltamivir daripada grup perawatan rutin saja, yaitu 21% vs 16%.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini melibatkan jumlah partisipan yang besar, dan dilakukan multisenter atau pada banyak fasyankes di beberapa negara di Eropa. Selain itu, penelitian ini memiliki kriteria inklusi dan eksklusi yang jelas, analisis dengan intention to treat, dan menggunakan randomisasi sehingga dapat meningkatkan validitas penelitian.

Kekurangan Penelitian

Limitasi penelitian ini adalah penelitian ini bersifat label terbuka sehingga tidak menggunakan placebo sebagai kontrol. Namun, peneliti memang sengaja tidak menggunakan placebo dengan alasan ingin memperkirakan waktu pemulihan yang dilaporkan pasien dengan adanya penambahan obat antivirus dalam perawatan rutin, bukan menilai perbandingan manfaat oseltamivir dengan placebo.

Aplikasi Penelitian di Indonesia

Penambahan oseltamivir pada perawatan rutin pasien dengan penyakit serupa influenza hanya mempercepat waktu penyembuhan 1 hari pada populasi umum. Sedangkan pada pasien dengan faktor risiko yang lebih tinggi, yaitu lansia, memiliki komorbid, tingkat gejala lebih berat, atau durasi keluhan sebelumnya lebih lama, penambahan oseltamivir dapat mempercepat penyembuhan 2−3 hari.

Pada praktik klinis, manfaat oseltamivir tidak begitu berarti. Namun, tenaga kesehatan dapat mempertimbangkan pemberian oseltamivir jika 1 hari lebih cepat sembuh sangat berarti bagi pasien. Tenaga kesehatan juga dapat mempertimbangkan pemberian tambahan oseltamivir pada pasien yang lebih tua, memiliki komorbid, derajat keparahan sedang-berat, atau memiliki gejala yang lebih lama >48 jam.

Namun, perlu dipahami efek samping dari pemberian oseltamivir, di antaranya fatigue, sakit kepala dan reaksi gastrointestinal termasuk mual dan muntah. Efek samping lain juga telah dilaporkan, yaitu gangguan neuropsikiatri. Oleh karena itu, harus diperhatikan secara khusus kondisi mental setiap pasien, baik pada anak-anak maupun dewasa.[3]