Desain: Studi prospektif kohort, label terbuka, 24 minggu.

Tempat: 65 pusat perawatan diabetes sekunder di Rumania.

Partisipan: Studi ini mencakup 901 pasien dewasa  dengan diabetes mellitus tipe 2 yang tidak terkontrol secara optimal, dengan riwayat mendapatkan obat antidiabetik oral (OAD) ± insulin basal (BI) sebelumnya, yang memulai terapi iGlarLixi berdasarkan keputusan investigator. Kriteria eksklusi utama ialah kontraindikasi iGlarLixi dan penolakan untuk partisipasi. Sebanyak 876 subjek mendapatkan sedikitnya satu dosis iGlarLixi (intention-to-treat/safety population).

Parameter Luaran Primer dan Sekunder: Luaran primer ialah perubahan pada HbA1c dari baseline hingga minggu ke-24 pada populasi modified intention-to-treat (hanya untuk partisipan dengan data HbA1c yang tersedia sejak baseline dan minggu ke-24). Luaran efikasi sekunder ialah persentase partisipan yang mencapai target HbA1c dan perubahan pada glukosa plasma puasa (FPG).

Hasil: Mean HbA1c baseline ialah 9,2%, sedangkan FPG sebesar 10,8 mmol/L. Mean perubahan HbA1c sebesar -1,3% di minggu ke-24. Sebanyak 72 partisipan (8,9%) mencapai level HbA1c ≤6,5%. Sebanyak 183 (22,6%) partisipan mencapai level HbA1c <7%. Sebanyak 342 (42,3%) partisipan mencapai level HbA1c< 7,5% pada minggu ke-24.

Mean perubahan FPG sebesar -3,1% pada minggu ke-24. Mean perubahan berat badan sebesar -1,6kg pada minggu ke-24. Mean dosis iGlarLixi meningkat dari 19,5 U ke 30,2 U (pen rasio 2/1), serta dari 30,1 U menjadi 45 U (pen rasio 3/1). Efek samping merugikan (AE) dilaporkan oleh 43 (4,9%) partisipan dimana 18(2,1%) merupakan masalah gastrointestinal dan 4 (0,5%) melaporkan efek samping serius. Sebanyak 13 (1,5%) partisipan melaporkan sedikitnya mengalami kejadian hipoglikemia simptomatik dengan satu laporan hipoglikemia derajat berat.

Kesimpulan: Pada kondisi nyata di lapangan, terapi selama 24 minggu dengan iGlarLixi mampu menurunkan HbA1c secara signifikan yang disertai dengan penurunan berat badan, serta risiko rendah hipoglikemia pada pasien diabetes mellitus tipe 2 yang terkontrol suboptimal dan sudah mendapat antidiabetik oral ± insulin basal.

Ulasan Alomedika

Insulin basal merupakan terapi efektif dalam mengontrol kadar gula darah puasa pada pasien diabetes mellitus tipe 2. Namun, terapi insulin memberikan pula risiko hipoglikemia dan penambahan berat badan. Di sisi lain, glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) mampu memberikan kontrol glikemik untuk kadar gula post prandial maupun gula darah puasa dengan risiko hipoglikemia yang minim, penurunan berat badan, dan proteksi kardiovaskuler. Meski begitu, GLP-1 RA mempunyai efek samping umum yakni gangguan gastrointestinal seperti mual.

Saat ini terapi intensifikasi insulin untuk pasien diabetes mellitus tipe 2 yang tidak terkontrol memasuki periode baru, yakni kombinasi rasio terap (FRC) antara insulin basal dengan GLP-1RA dengan frekuensi hanya 1 kali sehari subkutan. Namun, data bukti nyata penggunaan FRC pada kondisi riil belum banyak tersedia.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian STAR.Ro merupakan penelitian kohort prospektif, multisenter, non-intervensi, label terbuka selama 24 minggu untuk mengevaluasi efikasi maupun aspek keamanan penggunaan iGlarLixi pada praktik klinis nyata di Rumania. Para investigator adalah konsultan endokrinologi di Rumania. Ukuran sampel dihitung menurut hasil dari percobaan iGlarLixi sebelumnya dengan hipotesis bahwa overall mean change dari HbA1c pada minggu ke-24 sekurang-kurangnya dapat mencapai -0,4% dari baseline.

Kriteria Inklusi dan Eksklusi:

Kriteria inklusi mencakup pasien dewasa yang terdiagnosis diabetes mellitus tipe 2 dalam kurun waktu kurang lebih satu tahun, kontrol suboptimal dengan obat antidiabetes (OAD) seperti metformin ± insulin basal, memiliki data pengukuran HbA1c satu bulan sebelum inklusi studi, serta menggunakan iGlarLixi berdasarkan keputusan medis endokrinologis. Di sisi lain, kriteria eksklusi ialah kontraindikasi terhadap iGlarLixi dan subjek yang menolak menandatangani informed consent.

Evaluasi Luaran:

Luaran primer yang dinilai ialah perubahan HbA1c dari baseline hingga minggu ke-24 pada populasi modified intention-to-treat. Luaran sekunder meliputi persentase subjek yang mencapai HbA1c ≤ 6,5%, <7%, dan <7,5% pada minggu ke-24, serta perubahan pada kadar gula darah puasa (FPG). Untuk parameter aspek keamanan, peneliti menilai laporan kejadian hipoglikemia dan efek samping merugikan lainnya.

Variabel kategori diekspresikan sebagai absolute number dan persentase. Variabel kontinu dengan distribusi normal diekspresikan sebagai mean, SD, dan interval kepercayaan (CI) 95%. Untuk variabel kontinu dengan distribusi non-normal digunakan median dan IQR. Perubahan pada HbA1c, FPG, dan berat badan diuji dengan paired t-test dan perbedaan pada subgrup diuji dengan independent t-test (untuk dua subgrup) dan Fisher ( untuk >2 subgrup) dengan perangkat lunak SPSS versi 22,0.

Ulasan Hasil Penelitian

Perekrutan awal mencakup 901 subjek, namun hanya 808 subjek yang memenuhi syarat inklusi untuk populasi mITT. Karakteristik baseline dan demografi menunjukkan bahwa mean umur 62,5 tahun dengan mean durasi diabetes 10,3 tahun. Mayoritas subjek mempunyai faktor risiko kardiovaskuler yang meliputi hipertensi (80%), dislipidemia (76,9%), dan obesitas (73,3%). Semua subjek telah diterapi sebelumnya dengan metformin. Terdapat 58,5% subjek yang telah mendapat terapi insulin basal.

Luaran:

Mean HbA1c baseline ialah 9,2%, sedangkan FPG sebesar 10,8 mmol/L. Luaran primer menunjukkan bahwa mean perubahan HbA1c sebesar -1,3% di minggu ke-24. Sebanyak 72 partisipan (8,9%) mampu mencapai level HbA1c ≤ 6,5%. Selain itu, terdapat 183 (22,6%) partisipan mencapai level HbA1c <7% dan 342 (42,3%) partisipan mencapai level HbA1c< 7,5% pada minggu ke-24.

Untuk luaran sekunder, ditemukan bahwa mean perubahan FPG sebesar -3,1% pada minggu ke-24. Mean perubahan berat badan sebesar -1,6 kg pada minggu ke-24. Mean dosis iGlarLixi meningkat dari 19,5 U ke 30,2 U (pen rasio 2/1), serta dari 30,1 U  menjadi 45 U (pen rasio 3/1).

Untuk penilaian keamanan, efek samping merugikan (AE) dilaporkan oleh 43 (4,9%) partisipan dimana 18 (2,1%) merupakan masalah gastrointestinal dan hanya 4 (0,5%) yang melaporkan efek samping serius. Tiga belas (1,5%) partisipan melaporkan sedikitnya mengalami kejadian hipoglikemia simptomatik dengan satu laporan hipoglikemia derajat berat.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini ialah jumlah sampel penelitian yang paling banyak hingga saat ini untuk kategori studi real-world bagi iGlarLixi. Studi ini juga menyajikan luaran-luaran yang bermakna secara klinis, seperti kontrol glikemik, pengaruh terhadap berat badan, serta efek merugikan.

Limitasi Penelitian

Meski studi ini menyajikan data real-world, bias seleksi tidak terelakkan karena faktor inklusi pasien yang diobservasi hanya berdasarkan keputusan tunggal dari dokter yang meresepkan iGlarLixi (investigator). Studi ini tidak melibatkan pasien yang telah mendapat terapi GLP-1 RA sebelumnya.

Selain itu, perlu diketahui bahwa dari semua obat OAD yang telah didapatkan oleh subjek penelitian, dihentikan semuanya di saat inisiasi terapi iGlarLixi kecuali metformin. Adapun penilaian aspek keselamatan, khususnya kejadian hipoglikemia hanya berdasarkan self-reporting tanpa disertai dokumen atau bukti pengukuran, sehingga dapat menyebabkan underestimated frequency pada kejadian hipoglikemia yang sebenarnya.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia, khususnya untuk pasien diabetes mellitus tipe 2 yang tidak terkontrol yang telah mendapat metformin dengan atau tanpa insulin basal. Hasil studi ini mengindikasikan bahwa FRC efektif dan dapat ditoleransi dengan baik. iGlarLixi sudah tersedia di Indonesia meski masih belum masuk pada cakupan jaminan kesehatan nasional.