Namun, belakangan ini sejumlah studi mulai membandingkan antikoagulan direk oral (AKDO) dan antagonis vitamin K (AVK) atau LMWH pada pasien obesitas morbid dengan tromboemboli vena. Tinjauan sistematis dan meta analisis ini bermaksud untuk menganalisis studi-studi yang secara langsung membandingkan AKDO dan AVK atau LMWH pada pasien obesitas morbid.

Metode: studi-studi yang membandingkan AKDO dan warfarin atau LMWH pada pasien tromboemboli vena akut diidentifikasi melalui pencarian literatur elektronik di MEDLINE, EMBASE, Scopus, clinicaltrial.gov, dan Cochrane Library hingga Maret 2020.

Luaran primer efikasi adalah rekurensi tromboemboli vena, sedangkan luaran primer keamanan adalah perdarahan mayor menurut definisi pedoman International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Study-specific odd ratio (OR) dihitung dan dikombinasikan dengan meta analisis random effect model.

Hasil: ada lima studi yang diidentifikasi. Rekurensi tromboemboli vena terjadi pada 95 dari 3.207 pasien (2,96%) di grup AKDO dan 81 dari 3.181 pasien (2,54%) di grup AVK dan LMWH (OR 1,17; 95%CI 0,87–1,59; p=0,30). Perdarahan mayor terjadi pada 63 dari 3.316 pasien (1,89%) di grup AKDO dan 83 dari 3.259 pasien (2,54%) di grup AVK atau LMWH (OR 0,74; 95%CI 0,53–1,03; p=0,08).

Analisis sensitivitas yang membandingkan inhibitor faktor Xa (berupa rivaroxaban dan apixaban) terhadap warfarin turut mendapatkan hasil yang konsisten.

Kesimpulan: pada orang obesitas morbid, antikoagulan direk oral (AKDO) menunjukkan efikasi dan keamanan yang serupa dengan warfarin/LMWH dalam hal risiko rekurensi tromboemboli vena dan risiko perdarahan mayor. Studi ini menggarisbawahi bahwa modifikasi terapi lebih lanjut guna mengurangi tingginya angka rekurensi tromboemboli vena masih diperlukan, baik pada penggunaan AKDO ataupun AVK.

Ulasan Alomedika

Obesitas merupakan kondisi proinflamasi dan protrombotik. Kondisi ini dilaporkan dapat meningkatkan risiko tromboemboli vena hingga 6 kali lipat. Perubahan parameter farmakokinetik pada pasien obesitas membuat dosis antikoagulan (AKDO, AVK, atau LMWH) pada pasien obesitas sering membutuhkan penyesuaian. Namun, data uji klinis acak sebelumnya jarang mengikutsertakan populasi pasien obesitas.

Data sebelumnya terutama sulit ditemukan bagi pasien yang termasuk dalam kategori obesitas morbid, yakni pasien dengan indeks massa tubuh ≥40 kg/m² atau berat badan ≥120 kg. Oleh karena itu, tinjauan sistematik dan meta analisis ini bertujuan untuk membandingkan efikasi dan aspek keamanan AKDO, AVK, maupun LMWH pada kasus tromboemboli vena pasien obesitas morbid.

Ulasan Metode Penelitian

Peneliti melakukan tinjauan sistematis dan meta analisis dengan pedoman Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA). Data bersumber dari MEDLINE, EMBASE, Cochrane CENTRAL, clinicaltrials.gov, dan Scopus.

Kriteria inklusi mencakup semua studi yang mengevaluasi terapi tromboemboli vena akut pada pasien obesitas yang berusia >18 tahun. Studi harus menilai rivaroxaban, apixaban, edoxaban, atau dabigatran dengan AVK atau LMWH. Selain itu, studi juga harus melaporkan insidensi rekurensi tromboemboli vena atau perdarahan mayor dalam 12 bulan pertama.

Luaran primer efikasi adalah angka rekurensi tromboemboli vena dalam 12 bulan pertama, sedangkan luaran primer keamanan adalah perdarahan mayor. Peneliti turut menilai risiko bias dengan modified Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale  untuk studi retrospektif. Heterogenitas dinilai dengan tes I². Study-specific odd ratio (OR) dan 95% confidence interval diestimasikan dengan model random-effect.

Ulasan Hasil Penelitian

Pencarian literatur mendapatkan 26 artikel. Namun, studi yang memenuhi kriteria inklusi sepenuhnya hanyalah 5 studi yang mencakup total 6.575 pasien. Untuk luaran primer efikasi, rekurensi tromboemboli vena ditemukan pada 2,96% pasien di grup AKDO dan 2,54% pasien di grup AVK dan LMWH (OR 1,17; 95%CI 0,87–1,59; p=0,30). Analisis sensitivitas menemukan hasil yang konsisten (2,52% di AKDO vs 2,06% di AVK/LMWH; OR 1,29; 95% CI 0,41–3,99; p=0,66).

Untuk luaran primer keamanan, perdarahan mayor ditemukan pada 1,89% pasien di grup AKDO dan 2,54% pasien di grup AVK/LMWH (OR 0,74; 95%CI 0,53–1,03; p=0,08). Analisis sensitivitas yang membandingkan inhibitor faktor Xa (apixaban, rivaroxaban, dan edoxaban) terhadap warfarin menemukan hasil yang konsisten (1,83% grup inhibitor Xa vs 2,51% grup AVK; OR 0,73; 95%CI 0,52–1,03; p=0,07).

Kesimpulannya, studi ini menemukan bahwa penggunaan AKDO maupun AVK/LMWH memiliki luaran rekurensi tromboemboli vena maupun luaran perdarahan mayor yang serupa pada pasien obesitas morbid. Jika dibandingkan dengan data rekurensi tromboemboli vena pada populasi pasien nonobesitas, rekurensi pada studi ini tampak lebih besar. Hal ini mengindikasikan adanya peningkatan risiko rekurensi tromboemboli vena pada populasi pasien obesitas.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini terletak pada penerapan metode tinjauan sistematis dengan meta analisis yang mengikuti pedoman PRISMA, yang dilengkapi dengan analisis sensitivitas terhadap luaran yang diuji. Selain itu, data studi yang diikutsertakan mencakup ukuran sampel yang cukup banyak dengan heterogenitas rendah.

Limitasi Penelitian

Limitasi studi ini adalah inklusi data observasi yang tidak acak, sehingga ada risiko bias seleksi yang memengaruhi analisis luaran primer. Pada data warfarin, waktu untuk mencapai rentang terapeutik belum dapat diketahui karena tidak ada data international normalized ratio (INR) jangka panjang.

Data pengukuran kadar AKDO untuk mengetahui apakah kadar terapeutik di plasma sudah tercapai juga tidak ada, sehingga ada risiko bias analisis luaran efikasi (ada kemungkinan underdosing pada obat yang diuji). Selain itu, belum ada penyesuaian hasil luaran terhadap faktor pengganggu seperti faktor kepatuhan terapi ataupun pengaruh komorbiditas dari populasi pasien yang diuji. Hal-hal ini menunjukkan masih diperlukannya uji acak terkontrol skala besar multicenter guna menguji konsistensi.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil studi ini dapat diterapkan pada pasien obesitas morbid dengan tromboemboli vena di Indonesia karena antikoagulan direk oral (AKDO), antagonis vitamin K (AVK), maupun low molecular weight heparin (LMWH) sudah tersedia di negara kita.

Studi ini menunjukkan bahwa AKDO maupun antikoagulan tradisional (AVK/LMWH) memiliki efikasi dan profil keamanan yang hampir sama pada pasien obesitas morbid dengan tromboemboli vena. AKDO memiliki kelebihan berupa obat oral yang tidak perlu diinjeksi seperti LMWH dan tidak membutuhkan monitoring laboratorium darah seperti warfarin. Dokter dapat menyesuaikan pilihan obat dengan ketersediaan obat di wilayah masing-masing dan kondisi medis tiap pasien.