Resistensi Injeksi Botulinum Toxin A

Meningkatnya penggunaan BoNT-A berpotensi memicu pembentukan antibodi penetral (neutralizing antibody). Kejadian imunogenik ini dapat menurunkan efektivitas terapi dan menyebabkan resistensi di masa mendatang, terutama pada lapisan masyarakat yang menggunakan terapi BoNT-A secara berkala dalam jangka panjang.[1,2]

Mekanisme Resistensi Injeksi Botulinum Toxin A

Mekanisme utama terbentuknya imunoresistensi terhadap BoNT-A adalah aktivasi respons bahaya sistem imun, yang berujung pada produksi antibodi penetral oleh sel limfosit B. Aktivasi ini dapat terjadi akibat protein kompleks dan DNA bakteri Clostridium yang terkandung di dalam produk injeksi BoNT-A.[1,5,6]

Protein kompleks adalah komponen non-toksin di dalam produk botulinum toxin A, contohnya protein permukaan bakteri seperti flagellin atau peptidoglikan. Protein ini tidak mengganggu aktivitas protein BoNT-A, tetapi dapat memicu reaksi sistem imun (imunogenik) yang ke depannya akan menurunkan efektivitas BoNT-A.[5]

Protein BoNT-A sendiri adalah protein endotoksin yang dihasilkan oleh bakteri Clostridium botulinum, sehingga akan dianggap sebagai benda asing oleh sistem imun yang dapat memicu pembentukan antibodi penetral (NAbs). Namun, dengan melalui proses purifikasi, protein endotoksin BoNT-A tidak lagi mengandung protein kompleks, flagellin, neurotoksin tidak aktif, dan kontaminan DNA clostridial  yang membantu meminimalkan kemungkinan terbentuknya antibodi penetral tersebut.[1,6]

Tidak semua produk botulinum toxin A mengandung protein kompleks maupun DNA bakteri yang imunogenik. Molekul-molekul tersebut ditemukan pada produk BoNT-A dengan tingkat purifikasi yang rendah. Produk BoNT-A yang tidak murni juga dapat mengandung neurotoksin yang inaktif. Sementara itu, produk yang murni (purified toxin) adalah produk yang hanya mengandung protein BoNT-A aktif.[5,6]

Saat tubuh terpapar protein kompleks maupun DNA bakteri pada produk yang tidak murni, sel imun yang pertama bereaksi adalah sel dendritik. Toll-like receptors (TLR) pada sel dendritik akan mengenali molekul tersebut sebagai antigen yang berbahaya.[1,2,5,6]

Selanjutnya, sel dendritik akan melakukan fagositosis antigen dan migrasi ke nodus limfatik sebagai antigen presenting cell (APC). APC mempresentasikan antigen yang dianggap berbahaya ke sel T helper naïf, sembari memberikan sinyal untuk memicu aktivasi sel T yang spesifik terhadap antigen tersebut. Sel T yang spesifik selanjutnya mengaktivasi sel B yang akan memproduksi antibodi spesifik (termasuk antibodi penetral) terhadap antigen tersebut.[1,2,6]

Mekanisme Tambahan Resistensi Injeksi Botulinum Toxin A

Di samping tingkat kemurnian produk, salah satu faktor teknis yang menyebabkan terjadinya resistensi BoNT-A adalah penggunaan dosis yang tinggi. Penggunaan BoNT-A di bidang estetik untuk body contouring yang marak baru-baru ini memerlukan dosis yang tinggi.

Untuk atrofi otot trapezius, dapat digunakan hingga 100 IU BoNT-A. Untuk reduksi masseter dapat digunakan sampai 40–80 IU. Sementara untuk atrofi otot gastrocnemius, dapat digunakan sampai lebih dari 200 IU BoNT-A per sesi. Dosis ini tergolong tinggi jika dibandingkan dengan injeksi BoNT-A untuk kerutan wajah yang berkisar antara 10–25 IU per ototnya.[1,2,6–8]

Injeksi berulang lebih dari 3 kali setahun, termasuk pada kondisi medis yang kronis, juga dapat meningkatkan paparan terhadap antigen dalam produk BoNT-A dan memicu imunoresistensi.[1,2,6,7]

Selain itu, injeksi intradermal dengan dosis yang lebih tinggi dari intramuskular juga dapat meningkatkan kejadian imunogenik dan imunoresistensi karena lapisan dermis memiliki lebih banyak sel dendritik.[1,2,6,7]

Tanda dan Dampak Resistensi Injeksi Botulinum Toxin A

Tanda terjadinya imunoresistensi terhadap BoNT-A adalah:

• Peningkatan dosis yang diperlukan untuk mencapai hasil terapeutik yang diinginkan dibandingkan dengan pada paparan sebelumnya
• Interval penyuntikan yang menjadi semakin dekat untuk mempertahankan hasil klinis yang diinginkan
• Efektivitas berkurang atau hilang sama sekali, yang disebut juga dengan secondary non response (SNR) parsial/komplit[1,2,5]

Dampak dari resistensi ini tidak hanya dirasakan oleh pasien, tetapi juga oleh dokter penanggung jawab dari segi medikolegal. Pasien bisa kecewa karena merasa hasil tidak sesuai dengan yang seharusnya didapatkan atau karena frekuensi injeksi jadi harus lebih sering.[1]

Selain itu, kejadian SNR juga akan meningkatkan beban biaya pasien karena terapi membutuhkan dosis yang lebih besar dari seharusnya dan interval pengulangan injeksi harus dibuat lebih pendek untuk mencapai hasil yang optimal.[1]

Apabila pasien tidak mendapatkan edukasi yang baik atau kepercayaan terhadap dokter menurun, hal ini dapat menyebabkan penurunan tingkat loyalitas pasien. Akibatnya, pasien mungkin mencari dokter lain dengan harapan mendapatkan hasil terapi BoNT-A yang lebih memuaskan seperti sebelum terjadinya resistensi.[1]

Seperti yang telah diketahui, menambah frekuensi maupun mengganti jenis BoNT-A jelas bukan solusi bagi pasien. Oleh karena itu, diperlukan strategi pencegahan yang efektif untuk meminimalkan risiko terjadinya resistensi terhadap terapi ini.

Strategi Pencegahan Resistensi Injeksi Botulinum Toxin A

Formulasi BoNT-A bervariasi dalam kemurniannya, spesifitas bioaktivitasnya, dan kandungannya, sehingga potensi imunogenisitas dan imunoresistensinya juga bervariasi. Untuk mencegah terjadinya resistensi, penggunaan BoNT-A memerlukan perhatian khusus. Ada beberapa strategi yang dapat diterapkan.

Salah satu yang paling penting adalah menggunakan toksin dengan potensi imunogenik dan imunoresistensi yang paling minimal sejak awal paparan terapi.[1,2,6]

Strategi Pencegahan bagi Dokter

Baik untuk indikasi terapi maupun estetik, injeksi BoNT-A umumnya dilakukan berulang kali dalam seumur hidup. Oleh karena itu, diperlukan langkah antisipasi untuk mencegah terjadinya resistensi BoNT-A. Rekomendasi bagi dokter untuk mencegah imunoresistensi BoNT-A adalah:

• Mengetahui potensi imunogenisitas dan imunoresistensi pada setiap produk botulinum toxin A.
• Memilih formulasi BoNT-A yang terbukti murni (purified).
• Menjaga interval injeksi yang optimal, yang idealnya tidak lebih dekat dari 4 bulan.
• Menggunakan dosis yang minimal dan efektif untuk setiap target otot, misalnya membatasi injeksi 6–18 unit per sisi untuk crows feet atau 4–12 unit per sisi untuk otot corrugator.[1,2,6,9,10]

Tabel 1. Frekuensi Terbentuknya Antibodi Penetral Berdasarkan Formulasi

Formulasi BoNT-A	Frekuensi Terbentuknya Antibodi Penetral pada Penggunaan Konsisten Merk BoNT-A
AbobotulinumtoxinA (ABO)	5,3%
OnabotulinumtoxinA (ONA)	0,6%
IncobotulinumtoxinA (INCO)	0%

Sumber: dr. Fresa Nathania Rahardjo, 2024.[1]

Perlu dicatat bahwa pada studi ini, pasien konsisten menggunakan formulasi botulinum toxin A yang sama di setiap tindakan. Jika pasien menggunakan formulasi yang berbeda-beda, frekuensi terbentuknya antibodi penetral akan lebih tinggi.[1,6,9]

Selain itu, makin tinggi konsentrasi protein kompleks yang ada di dalam produk botulinum toxin A, makin tinggi pula angka kejadian imunogenisitas dan imunoresistensinya. Berdasarkan data yang ada, formulasi BoNT-A dengan imunogenisitas dan potensi imunoresistensi yang terendah adalah IncobotulinumtoxinA (INCO).[1,2,6,9]

Strategi Pencegahan bagi Pasien

Faktor dari pasien yang perlu dikontrol adalah pencatatan rekam medis untuk mengetahui secara persis sudah berapa lama pasien mengalami paparan BoNT-A, berapa dosis yang sebelumnya diberikan, dan interval dari injeksi sebelumnya. Namun, hal ini terkadang sulit dilakukan karena pasien bisa saja mendapatkan injeksi dari klinik yang berbeda-beda, sehingga pencatatan tidak lengkap. Ditambah lagi, merk BoNT-A yang digunakan pada satu klinik dengan klinik lain bisa berbeda pula.[6,9,10]

Oleh karena itu, dokter perlu memprioritaskan edukasi kepada pasien, terutama di pertemuan pertama, mengenai pentingnya pencatatan dan pemilihan produk BoNT-A yang tepat secara konsisten. Pastikan untuk menjelaskan adanya kemungkinan resistensi terhadap injeksi BoNT-A dan hal-hal yang dapat menurunkan risiko kejadian ini.[6,9,10]

Kesimpulan

Resistensi terhadap botulinum toxin A (BoNT-A) menjadi tantangan yang semakin signifikan akibat penggunaannya yang terus meningkat. Kesadaran akan risiko ini perlu ditingkatkan, terutama terkait penggunaan BoNT-A yang tidak murni. Produk yang tidak murni dapat memicu respons imun, meningkatkan pembentukan antibodi penetral, dan mengurangi efektivitas terapi dalam jangka panjang.

Dokter maupun pasien perlu memahami perbedaan antara produk botulinum toxin A yang murni dan tidak murni. Toksin murni memiliki potensi imunogenisitas yang jauh lebih rendah dibandingkan formulasi yang tidak murni.

Sebaliknya, produk tidak murni meningkatkan risiko resistensi karena kandungan protein kompleks yang tinggi. Pemilihan produk BoNT-A yang tepat sejak awal terapi menjadi langkah penting untuk meminimalkan risiko ini.

Dokter juga diharapkan melakukan investigasi menyeluruh terhadap riwayat penggunaan BoNT-A pasien, termasuk formulasi, dosis, dan interval injeksi sebelumnya. Selain itu, edukasi pasien mengenai pentingnya konsistensi dalam pemilihan produk dan pencatatan riwayat terapi harus menjadi prioritas. Dengan demikian, pasien dapat memahami manfaat menggunakan produk BoNT-A murni untuk mencegah resistensi di masa depan.

Strategi pencegahan yang efektif tidak hanya melindungi hasil terapi jangka panjang tetapi juga menjaga kepercayaan pasien terhadap dokter dan prosedur BoNT-A. Dengan langkah antisipasi yang tepat, penggunaan botulinum  toxin A dalam terapi estetika dan medis dapat lebih terjamin, baik dari segi keamanan maupun efektivitas.