Latar Belakang: Suplemen diet nitrat dapat meningkatkan utilisasi oksigen otot lurik dan fungsi endotel vaskuler. Kami menghipotesiskan efek tersebut mungkin cukup untuk meningkatkan performa latihan pasien dengan COPD dan hipoksia yang cukup berat sehingga membutuhkan suplementasi oksigen.

Metode: Kami melakukan percobaan cross-over acak, buta-ganda, kontrol-plasebo di satu centre pada pasien-pasien COPD yang membutuhkan terapi oksigen jangka panjang. Peserta akan melakukan tes endurance shuttle walk, dengan suplementasi oksigen tiga jam setelah mengonsumsi 140 mL jus nitrate-rich beetroot (BRJ) yang mengandung 12,9 mmol nitrat atau plasebo (nitrate-depleted BRJ). Terapi dialokasikan dengan perbandingan 1:1 melalui pengacakan kelompok yang dilakukan oleh komputer.

Pengukuran: Luaran primer ialah waktu tes endurance shuttle walk. Luaran sekunder meliputi area under the curve to isotime pada tes saturasi ujung jari dan parameter denyut jantung selama tes, tekanan darah, dan fungsi endotel yang diperiksa dengan menggunakan flow-mediated dilatation. Kadar nitrat dan nitrit plasma begitu pula dengan FE_NO turut diukur.

Hasil: Sebanyak 20 peserta direkrut dan semuanya menyelesaikan tahapan studi. Suplemen kaya nitrat BRJ dapat memperpanjang waktu latihan endurance pada semua peserta jika dibandingkan dengan plasebo, yaitu  median (IQR) 194,6 (147,5-411,7) vs 159,1 (121,9-298,5) detik, dengan estimasi efek terapi 62 (33-106) detik (p<0,0001). Suplemen BRJ tersebut dapat pula meningkatkan fungsi endotel di mana grup NR-BRJ +4,1% (-1,1% hingga 14,8%) vs plasebo -5% (-10,6% hingga -0,6%) (p=0,0003).

Kesimpulan: Penambahan akut suplemen diet nitrat dapat meningkatkan endurance latihan pada pasien COPD yang membutuhkan oksigen tambahan.

Nomor Registrasi Percobaan: ISRCTN14888729.

Ulasan Alomedika

Pasien penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) akan mengalami hipoksemia seiring perburukan penyakit di mana hipoksemia tersebut akan mempengaruhi aktivitas sehari-hari. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk hal tersebut ialah ventilation perfusion mismatch, penurunan curah jantung akibat hiperinflasi paru dan limitasi pembuluh darah paru-paru, serta berkurangnya efisiensi otot.

Nitrit oksida (NO) berpotensi sebagai modulator performa latihan. NO terlibat dalam berbagai proses di level jaringan dan seluler, meliputi respirasi mitokondria dan seluler, pengambilan glukosa masuk ke dalam otot skeletal, kontraksi otot skeletal, neurotransmisi, dan proses fatigue. NO diproduksi baik dari oxygen-dependent NO synthase yang mengkatalisis produksinya dari L-arginin dan jalur alternatif, yaitu jalur nitrate-nitrite-NO. Jalur alternatif tersebut dapat dipengaruhi oleh suplementasi diet nitrat dan ditingkatkan pada kondisi hipoksia dan pH rendah seperti pada latihan otot skeletal.

Suplemen diet nitrat telah diperlihatkan dapat mengurangi “biaya’ oksigen pada latihan individu sehat dalam kondisi normoxia maupun hipoksemia. Percobaan ini bertujuan untuk mengevaluasi dampak penambahan diet kaya nitrat pada pasien PPOK dengan hipoksia berat yang membutuhkan suplementasi oksigen jangka panjang.

Ulasan Metode Penelitian

Studi EDEN-OX merupakan percobaan cross-over acak, buta-ganda, kontrol-plasebo pada satu centre. Percobaan ini merekrut peserta pasien PPOK dengan hipoksia derajat GOLD II-IV yang sudah menggunakan suplementasi oksigen jangka panjang dari periode 4 November 2016 hingga 8 Agustus 2017.

Peserta akan diacak via blok komputer dengan alokasi 1:1 untuk mendapat suplemen nitrate-rich beetroot (NR-BRJ) komersial atau plasebo (PL-BRJ). Peserta diminta untuk menjalani tes endurance shuttle walk setelah 3 jam mengonsumsi suplemen yang diuji.

Kriteria eksklusi studi ini meliputi instabilitas klinis, misalnya kurang dari 1 bulan sejak episode eksaserbasi akut, komorbid bermakna yang membatasi toleransi aktivitas, gangguan fungsi ginjal signifikan (laju filtrasi glomerulus <50 mL/menit), hipotensi, sedang hamil, sedang menggunakan inhibitor fosfodiesterase V atau ada kondisi lain yang dapat mempengaruhi suplemen nitrat, misalnya penyakit jantung iskemik atau penyakit vaskuler perifer.

Luaran primer ialah waktu tes endurance shuttle walk. Luaran sekunder meliputi area under the curve to isotime pada tes saturasi ujung jari dan parameter denyut jantung selama tes, tekanan darah, dan fungsi endotel yang diperiksa dengan menggunakan flow-mediated dilatation.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari tiga puluh peserta, hanya 20 pasien yang memenuhi syarat untuk analisis dan semuanya menyelesaikan tahapan percobaan. Analisis luaran primer untuk exercise endurance time tampak lebih lama pada grup NR-BRJ jika dibandingkan dengan grup plasebo (PL-BRJ), dengan median (IQR) 194,6 (147,5–411,7) vs 159,1 (121,9–298,5) detik, estimasi efek terapi 62 (33-106) detik (p<0,0001).

Pada luaran sekunder, suplemen NR-BRJ juga dapat meningkatkan fungsi endotel lebih baik dari plasebo; grup NR-BRJ +4,1% (-1,1% hingga 14,8%) vs plasebo -5% (-10,6% hingga -0,6%) (p=0,0003). Tidak ditemukan perbedaan bermakna pada perubahan parameter tekanan darah antar kedua grup.

Setelah pemberian suplemen kaya nitrat (NR-BRJ), ditemukan peningkatan sebesar 84% pada kadar plasma nitrit dan 87% pada kadar plasma nitrat pada pengukuran 180 menit setelah waktu konsumsi. Tidak ditemukan perbedaan bermakna pada pengukuran stres oksidatif setelah pemberian di antara kedua grup.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan studi ini terletak pada penggunaan metode kontrol-plasebo, buta ganda dengan perbandingan 1:1 untuk intervensi yang diuji. Selain itu, penggunaan plasebo yang menyerupai BRJ semakin menambah reliabilitas studi.

Penggunaan tes berjalan alih-alih tes sepeda yang mana lebih relevan secara klinis mampu merefleksikan aktivitas latihan maupun aktivitas keseharian pasien di kondisi nyata. Penelitian ini merupakan studi pertama di bidang terkait.

Limitasi Penelitian

Lokasi penelitian di pusat kesehatan tunggal dengan jumlah partisipan yang belum adekuat menyumbang limitasi pada percobaan ini. Masih dibutuhkan penelitian tambahan di masa mendatang dengan melibatkan stratifikasi dosis suplemen nitrat yang ditambahkan. Selain itu, pasien PPOK seringnya disertai dengan berbagai komorbid sedangkan studi ini menyingkirkan kandidat yang disertai komorbid.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Dengan masih terbatasnya studi suplemen diet nitrat beserta limitasi pada metodologi yang digunakan, maka hasil penelitian ini belum dapat dijustifikasi pada penerapan di kondisi riil.

Meski demikian, studi ini sudah menunjukkan bahwa penambahan suplemen nitrat yang murah mungkin saja dapat menjadi salah satu opsi terapi tambahan bagi pasien PPOK di masa mendatang.