Latar Belakang: Faktor XI/XIa (FXI/XIa) telah menjelma sebagai target potensial untuk terapi antitrombotik. Hal ini disebabkan oleh bukti preklinis yang menunjukkan peran inhibisi FXI/XIa dalam pencegahan trombosis tanpa mengganggu hemostasis. Hal tersebut dapat bermanfaat bagi pasien-pasien dengan risiko tinggi kejadian tromboemboli maupun perdarahan seperti pada pasien gagal ginjal tahap akhir (end stage kidney disease/ESKD) dengan hemodialisis (HD).

Metode: Peneliti melakukan pencarian sistematis mengenai data uji klinis acak terkontrol yang mengevaluasi FXI/XIa pada pasien ESKD dengan HD pada basis data Embase, MEDLINE, dan ClinicalTrials.gov, tanpa membatasi inklusi pada komparator atau indikasi spesifik. Kelompok terapi intervensi digabungkan, dan hasil studinya dianalisis dengan model fitting random-effect untuk menghitung odds ratio (OR) dengan interval kepercayaan 95% (95% CI).

Hasil: Lima uji klinis fase 2 yang melibatkan 1270 peserta telah diidentifikasi, meneliti penggunaan gruticibart, IONIS-FXIRx, osocimab, atau fesomersen pada populasi umum pasien hemodialisis (HD) dengan plasebo sebagai pembanding. Empat studi telah dipublikasikan secara lengkap dan dimasukkan dalam meta analisis.

Penggunaan inhibitor FXI/XIa dikaitkan dengan odds ratio (OR) sebesar 0,80 untuk perdarahan yang relevan secara klinis; 0,51 untuk perdarahan mayor; dan 0,90 untuk perdarahan nonmayor yang relevan secara klinis. Sementara itu, OR untuk kejadian tromboemboli dan mortalitas semua penyebab masing-masing adalah 0,66 dan 0,46.

Kesimpulan: Bukti yang tersedia saat ini tidak mengindikasikan adanya peningkatan risiko perdarahan yang signifikan pada penggunaan inhibitor FXI/FXIa bagi pasien ESKD dengan hemodialisis jika dibandingkan dengan plasebo. Baik efikasi maupun keterkaitannya dengan mortalitas semua-sebab masih perlu dievaluasi lebih lanjut pada studi acak terkontrol dengan metode yang lebih baik (studi fase 3).

Ulasan Alomedia

Pasien gagal ginjal tahap akhir (end stage kidney disease/ESKD) dihadapkan pada risiko tinggi kejadian tromboemboli maupun risiko perdarahan. Sehubungan dengan hal itu pula, populasi pasien ESKD sering dieksklusi pada banyak percobaan klinis yang menginvestigasi terapi antitrombosis atau antikoagulan.

Hingga kini, perkembangan obat antikoagulan banyak yang berfokus pada inhibisi jalur intrinsik khususnya faktor XI atau bentuk aktifnya (FXIa) dalam upaya mencegah trombosis sekaligus mempertahankan hemostasis fisiologik. Sejumlah hasil studi telah menunjukkan superioritas inhibitor FXI/Xia dalam pencegahan tromboemboli yang dibandingkan dengan low-molecular weight heparin.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menerapkan tinjauan sistematik dan meta analisis menurut the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020. Adapun studi yang masuk dalam kriteria inklusi ialah studi uji klinis acak terkontrol, populasi pasien ESKD dengan hemodialisis yang mendapat inhibitor FXI/FXIa. Tidak diterapkan restriksi mengenai indikasi penggunaan antikoagulan, study setting, atau bahasa yang digunakan.

Luaran keamanan utama yang dinilai ialah perdarahan yang relevan secara klinis (termasuk perdarahan mayor maupun nonmayor). Sedangkan luaran efikasi yang dinilai ialah kejadian tromboemboli. Luaran efikasi sekunder ialah mortalitas semua-sebab.

Semua data dari lengan intervensi digabungkan terlebih dahulu kemudian dianalisis dan dibandingkan dengan komparator plasebo. Dengan heterogenitas data antar studi yang ada, peneliti melakukan analisis dengan random-effect models dan menghitung OR beserta 95%CI.

Ulasan Hasil Penelitian

Studi ini mengidentifikasi lima uji klinis fase 2 yang meneliti penggunaan inhibitor FXI/XIa, termasuk gruticibart, osocimab, IONIS-FXIRx, dan fesomersen, pada 1270 pasien hemodialisis (HD) dengan risiko tromboemboli. Meta analisis dari empat studi yang dipublikasikan menunjukkan bahwa inhibitor FXI/XIa tidak secara signifikan meningkatkan risiko perdarahan dibandingkan plasebo dan menunjukkan tren penurunan kejadian tromboemboli serta mortalitas.

Analisis sensitivitas yang mengecualikan studi dengan bias tinggi maupun yang memasukkan data dari studi EMERALD menunjukkan hasil yang konsisten. Untuk luaran sekunder, penggunaan inhibitor FXI/XIa menunjukkan tren penurunan perdarahan mayor dan tidak secara signifikan memengaruhi perdarahan nonmayor yang relevan secara klinis.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan studi ini terletak pada penggunaan data terkini bukti penelitian acak terkontrol mengenai inhibitor FXI/FXIa khusus pada pasien ESKD yang menjalani hemodialisis. Selain itu, studi ini telah menerapkan analisis sensitivitas terhadap luaran hasil utama.

Limitasi Penelitian

Dalam penelitian yang ditinjau, jumlah pasien maupun lama follow up penelitian masih terbatas. Selain itu, desain studi yang dibandingkan cukup heterogen satu dengan yang lain. Peneliti juga belum melakukan evaluasi bias publikasi dan hanya menggunakan plasebo sebagai komparator. Studi yang diikutsertakan juga masih dalam tahap fase 2 sehingga kesimpulan mengenai efikasi dari intervensi yang dievaluasi masih belum konklusif.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil studi ini mengindikasikan bahwa penggunaan inhibitor FXI/XIa pada pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir (ESKD) yang menjalani hemodialisis (HD) tidak secara signifikan meningkatkan risiko perdarahan dibandingkan plasebo, dengan tren penurunan kejadian tromboemboli dan mortalitas secara keseluruhan.

Meskipun data dari uji fase 2 menunjukkan profil keamanan yang menjanjikan, efektivitas klinis dan dampak terhadap mortalitas masih memerlukan konfirmasi melalui uji fase 3 dengan populasi lebih besar. Implikasi klinisnya, terapi ini berpotensi menjadi strategi antitrombotik yang lebih aman bagi populasi pasien ESKD dengan HD, tetapi bukti lebih lanjut masih diperlukan.